Endocrinologie

• Diagnostics

1) les médicaments qui augmentent la sécrétion d'insuline. Ils stimulent la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules B du pancréas.

Ces médicaments comprennent la sulfonylurée et la non-sulfonylurée (glinides);

2) les médicaments qui réduisent la résistance des tissus à l'insuline. Ils réduisent la formation de glucose dans le foie et améliorent l'utilisation du glucose par les tissus. Ce groupe comprend les biguanides et les thiazolinedions;

3) les médicaments qui inhibent l'absorption des glucides dans le tractus gastro-intestinal. Ce groupe comprend les inhibiteurs de l'α-glucosidase.

Préparations à base de sulfanylurée, notamment le glybenclamide, le gliclazide, le glimépéride, le glipizide et le glikvidon. Les préparations de ce groupe agissent sur les cellules B pancréatiques.

Indications d'utilisation de ces médicaments: diabète sucré de type II nouvellement diagnostiqué, associé à des signes de sécrétion insuffisante d'insuline endogène; la présence d'hyperglycémie postprandiale; vieillesse et vieillesse; intolérance à d'autres comprimés hypoglycémiants.

Biguanides. La metformine est la drogue la plus utilisée dans ce groupe de médicaments. La metformine réduit l'intensité de la gluconéogenèse dans le foie, entraînant une diminution de la formation de glucose.

Thiazolidinediones, ou sensibilisants. Il s'agit d'un nouveau groupe de médicaments hypoglycémiants préformés. Ces médicaments éliminent la résistance des tissus à l'insuline, principale cause du diabète de type II.

De plus, les sensibilisants ont un effet hypolipémiant.

Les deux médicaments de ce groupe sont les plus largement utilisés: rosiglitazone et pioglitazone.

Indications pour prescrire ce groupe de médicaments: diabète sucré de type II récemment diagnostiqué avec des signes de résistance des tissus à l'insuline, si le traitement par régime est inefficace; absence d'effet de la prise de médicaments à base de sulfonylurée et de biguanide; intolérance à d'autres comprimés hypoglycémiants.

23. Étiologie et pathogenèse de l'acidocétose

Dans la plupart des cas, l’état de l’acidocétose se développe à la suite d’un changement de schéma thérapeutique sous la forme d’un long passage ou d’un arrêt complet et non autorisé du médicament.

Les maladies inflammatoires aiguës, exacerbations de maladies chroniques et infectieuses, constituent la deuxième cause d’acidocétose.

Le développement de l'acidocétose est possible pendant la grossesse, lorsque le besoin en insuline augmente et que la résistance relative des tissus à celle-ci apparaît. L'acidocétose survient dans des conditions stressantes telles qu'un choc, une sepsie, un traumatisme ou une intervention chirurgicale.

Le rôle principal dans la pathogenèse de l’acidocétose appartient à une carence aiguë en insuline. En conséquence, il y a une diminution de l'absorption de glucose dans les cellules et, par conséquent, un état d'hyperglycémie se développe. En cas de violation de l'utilisation du glucose par les cellules des tissus, une faim énergétique se développe.

Cela provoque une augmentation de la libération dans le sang des hormones telles que le glucagon, le cortisol, l'adrénaline, l'ACTH et la GH. Ces hormones ont un effet opposé à celui de l’insuline, c’est-à-dire qu’elles entraînent une augmentation de la gluconéogenèse, de la glycogénolyse, de la protéolyse et de la lipolyse. Suite à la stimulation par la gluconéogenèse, la synthèse du glucose dans le foie est améliorée, ce qui pénètre dans le sang, améliorant ainsi l’hyperglycémie existante. L'hyperglycémie entraîne une augmentation de l'osmolarité du plasma, ce qui entraîne le passage du liquide des cellules dans la circulation sanguine. En conséquence, la déshydratation des cellules se développe, la quantité d’électrolytes dans la cellule diminue fortement, tout d’abord la quantité de potassium diminue.

MASSAGE MÉDICAL DANS LES DOMMAGES TRAUMATIQUES
Actuellement, le massage thérapeutique est une méthode thérapeutique efficace utilisée pour normaliser les fonctions du corps après diverses blessures traumatiques. Il est largement utilisé quand co.

Saignement Obstétrique
Les principales causes de saignement au cours du premier trimestre de la grossesse sont les suivantes: Fausses couches spontanées 1. Saignements associés à des ampoules 2. Grossesse cervicale 3. Patol.

Postface
J'espère que mon livre vous a permis d'apprendre quelque chose de nouveau sur la maladie et ses méthodes de traitement à la maison. Vous avez rencontré les principaux signes de la maladie, les facteurs de risque,

Stimulants de sécrétion d'insuline

Si les doses de metformine deviennent aussi élevées que possible, le médecin songera à se connecter au traitement d'un autre médicament du groupe des stimulants de la sécrétion d'insuline. A ce stade, le traitement est compliqué. Les préparations de ce groupe forcent le pancréas à sécréter une quantité supplémentaire d'insuline. Par conséquent, si le patient prend la pilule et oublie de manger, la quantité d'insuline dans le sang dépassera les besoins, le taux de glucose commencera à diminuer plus qu'il ne le devrait et l'hypoglycémie se développera. En réponse à cette diminution, le foie libère plus de glucose dans le sang, plus que nécessaire, juste pour le maintenir à un niveau stable. En conséquence, un épisode d'hyperglycémie suivra dans quelques heures (si c'était la nuit, un taux élevé de sucre le matin à jeun est inévitable). La réaction naturelle du patient au sucre élevé du matin consistera à augmenter la dose de stimulant prise le matin, ce qui provoquera à nouveau une hypoglycémie - ces fluctuations vont de plus en plus se transformer, entraînant le développement rapide de complications.

Par conséquent, dans le traitement des stimulants (ceci s'applique également à l'insulinothérapie), il est nécessaire d'observer un certain nombre de conditions importantes.

1. Pour commencer à prendre et changer la dose doit être sous la supervision d'un médecin.
2. Il est nécessaire de suivre strictement les règles d'admission énoncées dans les instructions pour le médicament.

1. Vous ne pouvez pas manquer un seul repas et vous devez compter le nombre de glucides provenant des aliments (lors de la prise de comprimés - environ, et pour le traitement à l'insuline - en stricte conformité avec les unités de glucides (pain)).

1. Il est nécessaire de contrôler soigneusement le niveau de sucre avec un glucomètre individuel, d'analyser les résultats obtenus.
2. Vous devez toujours avoir avec vous des glucides faciles à digérer ("légers") - quelques bonbons, des morceaux de sucre, un sachet de jus sucré ou de coca-cola sucré (non allégé) (nous en avons parlé en détail dans le chapitre sur l'hypoglycémie).
   

   Préparations à base de sulfonyl urée

   Le groupe de stimulants est beaucoup plus vaste que les médicaments qui améliorent la sensibilité des récepteurs à l'insuline. Inclus dans la liste des médicaments de concession et des dérivés de sulfonylurée les plus utilisés (voir tableau N ° 60).

sans licence

le nom

Durée de l'action, h

Avant les repas dans 30-40 minutes, au moins 15 minutes

Avant les repas dans 30-40 minutes, au moins 15 minutes

version modifiée

Indépendamment de la nourriture

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Immédiatement avant les repas

Avant ou pendant le repas

Avant ou pendant le repas

Initialement, les sulfamides ont été mis au point comme agents antibactériens, tels que le Biseptol et la Sulfadimine, bien connus de tous aujourd'hui. Dans le processus d’étude des moyens de ce groupe, la capacité de certains d’entre eux à induire une hypoglycémie a été notée, ce qui est devenu la base de la création d’une nouvelle classe de médicaments. Les premiers médicaments de ce groupe ne sont plus utilisés actuellement, car ils sont inférieurs aux médicaments modernes en termes de sécurité et d'activité - leurs "descendants" sont beaucoup plus efficaces et ils sont également produits sous des formes plus pratiques.

Selon leur mécanisme d'action, les dérivés de sulfonylurée stimulent la production d'insuline: ils obligent le pancréas à se synthétiser et libèrent une quantité supplémentaire dans le sang. Comme ils n'ont aucun effet sur les processus par lesquels la glande abaisse la production d'insuline, ces processus se poursuivent et la fonction propre, non stimulée, du pancréas continue à décliner davantage. Au fil du temps, cela conduit à la nécessité d’augmenter l’effet boost sur celui-ci. Cela ne peut être fait qu'en augmentant la dose de stimulants. Il est donc nécessaire de comprendre que la nécessité d’augmenter les doses de ces médicaments est une conséquence de la non-habitude d’y être habituée et de l’émergence d’une dépendance, mais d’un diabète persistant.

Une des propriétés des sulfamides est de ralentir leur absorption après un repas. Il existe donc une règle pour tous: prenez-les avant ou pendant les repas, mais pas après. Diabeton MV constitue l’exception. Le principe actif est contenu dans une matrice spéciale qui garantit une bonne capacité d’absorption quel que soit le repas.

Argiles: préparations de libre choix

En plus des préparations de sulfonimourée, il stimule la libération d'insuline et d'un petit groupe constitué de deux moyens: il s'agit des glinides - le répaglinide (NovoNorm) et du natéglinide (Starlix). Ils se distinguent par un effet hypoglycémique exceptionnellement rapide, de sorte que ces médicaments peuvent être pris immédiatement avant un repas. Après les repas, vous ne devez pas les boire car le taux d'absorption dans les intestins ralentit considérablement. Ils "travaillent" pendant une courte période, il est donc inutile de prendre les comprimés à l'avance. Cette propriété réduit le risque d'hypoglycémie.

Accepter l'argile uniquement avant les repas principaux - petit-déjeuner, déjeuner et dîner. Si l’un des repas est sauté, la pilule devient également inutile, ce qui permet à la personne souffrant de diabète de se sentir plus libre et de manger à sa guise, et non pas lorsque le médicament le nécessite. Les contre-indications à l'utilisation de ces médicaments sont les mêmes que dans les autres pilules hypoglycémiantes de diabète de type 1, grossesse et allaitement, acidocétose, insuffisance hépatique et rénale. Un inconvénient majeur des deux médicaments est leur coût considérable et, hélas, ils ne sont pas inclus dans la liste des médicaments préférentiels.

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Régulation de la sécrétion d'insuline

La nature et les mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline font actuellement l’objet d’une étude. Du fait que la fonction de l'insuline est associée à une accumulation d'énergie, la stimulation du système nerveux sympathique (ses impulsions passent par ses fibres, entraînant une augmentation du métabolisme) inhibe la sécrétion d'insuline et la stimulation du système nerveux parasympathique (avec l'effet opposé) stimule la sécrétion d'insuline. Des rythmes quotidiens de sécrétion d'insuline sont associés à cela.

Traitement médicamenteux du diabète de type 2

La pharmacothérapie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 comprend:

• a) l'utilisation de divers médicaments qui affectent la diminution de l'absorption des glucides dans le tractus gastro-intestinal (acarbose, etc.);
• b) biguanides (metformine);
• c) insuline glitazones ou sensibilisants (pioglitazone);
• g) l'utilisation des médicaments, des sécrétagogues d'insuline: génération sulfonylurées II: glyburide, le glipizide, le gliclazide, le gliquidone et les sulfonylurées III de génération (glimépiride), ainsi que des médicaments, des dérivés d'acides aminés, - le répaglinide et le natéglinide qui sont des régulateurs de l'hyperglycémie postprandiale ou des stimulateurs de la sécrétion insuline à action brève.

Dans les cas où il n'est pas possible de compenser le diabète avec des hypoglycémiants oraux (chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un défaut prononcé des cellules p des îlots pancréatiques), il est recommandé d'utiliser un traitement d'association (traitement hypoglycémique oral + insulinothérapie, le plus souvent avec des médicaments de durée moyenne actions nocturnes ou 2 fois par jour).

Les sulfonylurées constituent le principal groupe de médicaments utilisés pour traiter le diabète de type 2. Ces médicaments appartiennent à l'insuline sécrétagène et leur principal effet hypoglycémiant est associé à la stimulation de la formation et de la libération d'insuline à partir des îlots pancréatiques. Au cours des dernières années, le mécanisme d'action des préparations de sulfo-nilurée sur la stimulation de la sécrétion d'insuline par les cellules β du pancréas a été complètement déchiffré. Ces médicaments se lient aux récepteurs correspondants localisés sur les membranes (cellules 3, modifient l’activité de la K-ATPase, contribuent à la fermeture des canaux potassiques (canaux dépendants du Cdt) et augmentent le rapport des niveaux d’ATP / ADP dans le cytoplasme, ce qui conduit à une dépolarisation de la membrane. le virage favorise la découverte de canaux Ca ^ + dépendants de la tension, l'augmentation du taux de calcium cytosolique et la stimulation de l'exocytose dépendante du Ca ^ + des granules de sécrétion, ce qui permet la libération du contenu du granule de sécrétion dans l'inter-étage fluide et sang à plein temps.La dernière étape de la sécrétion d'insuline est sous le contrôle de la protéine kinase I dépendante du calcium / calmoduline. Ainsi, la cible d'action des médicaments à base de sulfonylurée est les canaux potassiques sensibles à l'ATP, constitués d'un récepteur de la sulfonylurée [protéine de poids moléculaire 140 kDa (SUR )] et protéine spécifique - (KIR6.2).

Cependant, toutes les préparations de sulfonylurées de 2e génération présentent certains inconvénients plus ou moins importants, qui ne permettent pas dans tous les cas d’obtenir une compensation stable du diabète et une normalisation du métabolisme des glucides, tant pour une longue durée que pour une journée. Cette dernière est due au fait que le pic d’action de tout sulfonylurée et l’augmentation de l’hyperglycémie post-absorption ne coïncident pas avec le temps. Cela conduit d'une part à une diminution insuffisante du taux de glucose dans le sang pendant une longue période et d'autre part à l'apparition d'hypoglycémie de gravité variable dans les heures qui suivent l'ingestion de nourriture, en particulier en cas d'insuffisance alimentaire ou d'abandon. Les épisodes d'hypoglycémie sont plus fréquents chez les patients âgés à la suite d'une violation du régime de médicaments hypoglycémiques en raison d'une altération de la mémoire. Par exemple, en prenant 2-3 fois le gly-benclamide, les patients oublient souvent s’ils ont pris le médicament le matin. Pour compenser l'éventuelle absence de prise du médicament avant le petit-déjeuner, le patient prend une double dose avant le dîner, ce qui entraîne le développement d'une hypoglycémie la nuit.

L'étude des mécanismes moléculaires de l'action des médicaments à base de sulfonylurée nous a permis d'obtenir des données permettant de mieux comprendre les processus d'interaction de différents stimulants de la sécrétion d'insuline et a montré que l'insuline sécrétagène, malgré son effet final identique, se manifestait par une augmentation de la sécrétion et de la libération d'insuline à partir de (3 cellules), dans le processus approprié de différentes protéines et molécules de signalisation.

Les canaux potassiques sensibles à l'ATP sont les principales structures qui interagissent avec divers insulines sécrétagènes. Les canaux potassiques sensibles à l'ATP sont un complexe qui comprend une protéine du récepteur 1 de la sulfonylurée ayant un poids moléculaire de 140 000 (SUR1) et une protéine spécifique, appelée nettoyeur des canaux potassiques internes ou sous-unité de rectification KIR6.2. Le gène codant pour le récepteur SUR1 est localisé sur le chromosome 1 lpl 5.1 et appartient à la famille des protéines de cassette de liaison à l'ATP (protéines ABC), qui comporte 17 domaines transmembranaires (TMD), dans lesquelles se trouvent deux régions de liaison aux nucléotides - NBF-1 et NBF-2. complexant spécifiquement avec Mg ^ + ADP / ATP. Les canaux sensibles à l'ATP ressemblent à deux protéines, SUR1 et KIR6.2, qui co-expriment ensemble. Le locus KIR6.2 est situé dans le gène SUR1, c'est-à-dire sur le même chromosome 11 p 15,1.

Ainsi, les canaux potassiques sensibles à l'ATP sont «assemblés-construits» à partir de deux sous-unités différentes: le récepteur de sulfonylurée, qui appartient à la famille des cassettes de liaison à l'ATP, et les sous-unités de canal potassique (CSBhs), formant des pores et une sous-unité régulatrice. Trois isoformes du récepteur de la sulfonylurée ont été clonées: SUR1 - récepteur de haute affinité et SUR2, SUR2B - récepteurs de faible affinité. Structurellement, les canaux potassiques dans différents tissus ne sont pas identiques dans les sous-unités constituantes. Ainsi, dans les cellules p des îlots pancréatiques et les neurones de l'hypothalamus sensibles au glucose, ils sont constitués de SUR1 / KIR6.2; dans le muscle cardiaque, à partir de SUR2A / KIR6.2 et dans les cellules de muscle lisse vasculaire, à partir de SUR2B / KIR6.1 (ou KIR6.2). Il a été démontré que la capacité de divers médicaments (glibenclamide, glipizide, tolbutamide et méglitinide) à inhiber les canaux potassiques (SUR1 / KIR6.2 et SUR2B / KIR6.2) était de 3 à 6 fois supérieure à leur affinité pour l’agrégation avec ces récepteurs. Pour fermer le canal potassique, il est nécessaire de lier l’un des quatre sites de liaison de la sulfonylurée sur le "complexe canal", représenté par une structure octométrique (SUR / KIR6x) 4.

Pour comprendre le mécanisme d'action de divers médicaments à base de sulfonylurée, il était essentiel de mener des recherches, dans lesquelles il a été démontré que ces derniers sont associés à certains domaines de la TMD. Ainsi, le glibenclamide est complexé avec un site TMD de 1 à 5 et le tolbutamide, entre 12 et 17 TMD, indiquant une organisation structurelle et fonctionnelle modulaire des canaux potassiques sensibles à l'ATP. Le glibenclamide résultant de changements de conformation perturbe l'interaction entre NBF 1 et SUR1 2 dans les zones de TMD 12-17 et en particulier de TMD 1-5. Cela provoque à son tour le mouvement du complexe TMD2KSH6.2, qui est en contact direct avec le TMD 1-5 SUR1, à provoquer un état de "canaux potassiques fermés". Un tel mécanisme nécessite l'intégrité de l'extrémité amino-terminale de KIR6.2. Ainsi, la liaison de la sulfonylurée à SUR1 provoque définitivement une diminution latente de la force de liaison requise entre SUR1 et KIR6.2, ce qui est nécessaire pour que KIR6.2 reste au moins partiellement ouvert.

L'ouverture et la fermeture des canaux potassiques sensibles à l'ATP et, par conséquent, l'initiation de la sécrétion d'insuline et de son inhibition sont fournies par l'intégration de l'ATP avec diverses sous-unités de canaux potassiques. La liaison de l'ATP au domaine carboxy-terminal KIR6.2 stabilise la dissociation de SUR1 et de KIR6.2, provoquée par le glibenclamide, et favorise la fermeture des canaux potassiques. L'intégration de l'ATP avec NBF-1 et du Mg2 + ADP avec NBF-2 sur SUR1 provoque l'ouverture des canaux potassiques.

Bien que le glibenclamide et le glimépiride aient un effet stimulant sur la sécrétion d'insuline par la fermeture des canaux potassiques sensibles à l'ATP, le mécanisme de cette influence présente certaines différences. Il a été établi que le taux d'association au glimépiride était de 2,2 à 3 fois constant et que le taux de dissociation était de 8 à 10 fois supérieur à celui du glibenclamide. Ces données indiquent que l’affinité du glimépiride avec le récepteur de la sulfonylurée est 2 à 3 fois inférieure à celle du glibenclamide. De plus, le glibenclamide est complexé avec un polypeptide récepteur ayant un poids moléculaire de 140 kDa, tandis que le glimépiride contient un polypeptide du même récepteur, mais ayant un poids moléculaire de 65 kDa, appelé SURX. Des études complémentaires ont montré que le glibenclamide, en plus de la principale complexation avec le polypeptide de 140 kDa, complexait spécifiquement avec des protéines de masse moléculaire de 40 et 65 kDa, ce qui permettait de suggérer que le glibenclamide pouvait également être complexé avec la protéine SURX, bien que l'affinité pour une telle complexation il est nettement inférieur au glimépiride. Tout ce qui précède suggère que les protéines cibles du récepteur de sulfonylurée du glibenclamide et du glimépiride sont différentes: pour le glibenclamide - SUR1, pour le glimépiride - SURX. Les deux protéines interagissent l'une avec l'autre et contrôlent, par le biais de KIR6.2, l'ouverture et la fermeture des canaux potassiques et, par conséquent, les processus de synthèse et de libération de l'insuline dans les cellules | 3 du pancréas.

Depuis l’utilisation de sulfonylurées pour le traitement du diabète de type 2, les discussions sur l’effet extrapancréatique (périphérique) des sulfonylurées n’ont pas cessé. Pendant de nombreuses années, des recherches dans ce sens ont été menées dans le laboratoire dirigé par G. Muller. En étudiant in vitro et in vivo l’effet du glimépiride, du glipizide, du glibenclamide et du gliclazide sur la diminution maximale de la glycémie et l’augmentation minimale de la sécrétion d’insuline dans les 36 heures suivant la prise de ces médicaments, il a été constaté que le glimépiride à une dose de 90 µg / kg entraînait la diminution maximale du glucose. dans le sang avec une sécrétion minimale d'insuline; Le glipizide à la dose de 180 µg / kg présentait l'activité hypoglycémiante la plus basse et provoquait une augmentation maximale de la sécrétion d'insuline; le glibenclamide à la dose de 90 µg / kg et le gliclazide à la dose de 1,8 mg / kg se situaient entre deux indicateurs extrêmes. Les courbes de la dynamique de la concentration d'insuline et de glucose dans le sang lors de l'utilisation de ces médicaments sulfonylurées étaient presque identiques. Cependant, lors de la détermination du coefficient (augmentation moyenne de l'insuline plasmatique par rapport à la diminution moyenne de la glycémie), ces indicateurs étaient inégaux (glimépiride - 0,03; gliclazide - 0,07; glipizide - 0,11 et glibenclamide - 0,16). Cette différence était due à une plus faible sécrétion d'insuline: dans le glimépiride, le taux plasmatique moyen d'insuline était de 0,6 μED / ml, dans le gliclazide, de 1,3; pour le glipizide, 1,6 et le glybenclamide, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). L'effet le moins stimulant du glimépiride sur la sécrétion d'insuline permet de réduire le risque d'hypoglycémie.

Les résultats de ces études montrent que les médicaments à base de sulfonylurée ont un effet périphérique plus ou moins grave, mais que cet effet est plus prononcé dans le glimépiride. L'action périphérique du glimépiride est due à l'activation de la translocation de GLUT-4 (dans une moindre mesure, de GLUT-2) et à une augmentation de la synthèse de graisse et de glycogène dans les tissus adipeux et musculaires, respectivement. Dans la membrane plasmique des adipocytes sous l'influence du glimépiride, la quantité de GLUT-4 est 3 à 3,5 fois supérieure et l'insuline, 7 à 8 fois plus élevée. De plus, le glimépiride provoque la dépotorylation de GLUT-4, condition indispensable à la stimulation des enzymes clés de la lipogenèse (glycérol-3-phosphate acyltransférase) et de la glycogénèse (glycogène synthétase). Le glimépiride, comme le glibenclamide, augmente le rapport d’activité de la glycogène synthétase à 45-5096 de l’effet maximal de l’insuline. Dans le même temps, l'activité de la glycérol-3-phosphate acyltransférase augmente jusqu'à 35-40% de l'effet maximal de l'insuline. Le glimépiride inhibe l'activité de la protéine kinase A et de la lipolyse en activant la phosphodiesterase spécifique de l'AMPc.

Le glibenclamide est le médicament le plus efficace du groupe des sulfonylurées. Il a été introduit dans la pratique clinique en 1969. Sa demi-vie biologique est de 5 heures et son action hypoglycémique peut durer jusqu'à 24 heures. Le métabolisme du médicament se produit principalement dans le foie en devenant inactif métabolite, dont l'un est excrété dans l'urine et le second par le tractus gastro-intestinal. La dose quotidienne est de 1,25-20 mg (dose quotidienne maximale - 20-25 mg), qui est prescrite en 2, moins fréquemment en 3 doses 30 à 60 minutes avant un repas. Le glibenclamide a l’effet hypoglycémique le plus prononcé parmi l’ensemble des médicaments à base de sulfonylurée et, à cet égard, il est considéré comme le "gold standard". Sur le marché intérieur, le glibenclamide est présenté en comprimés de 5; 3,5; et 1,75 mg. De plus, les deux dernières formes de dosage sont une forme micronisée, ce qui permet, à une dose plus faible du médicament, de maintenir sa concentration thérapeutique dans le sang, à savoir. avec une dose plus faible du médicament peut atteindre une plus grande efficacité de son action. Si la biodisponibilité du glibenclamide dans les comprimés de 5 mg est de 29 à 69%, sa forme micronisée est de 100%. Glibenclamide (5 mg) est recommandé de prendre 30-40 minutes avant un repas et ses formes micronisées - 7-8 minutes. L'effet maximal du glibenclamide micronisé coïncide presque complètement avec l'hyperglycémie post-adsorption. Par conséquent, les patients recevant des formes micronisées du médicament ont moins de risques de présenter des états hypoglycémiques et, s'ils se développent, ils se manifestent sous une forme bénigne.

Glipizid est utilisé pour traiter le diabète de type 2 depuis 1971 et, par la force de son action hypoglycémiante, il correspond presque au glibenclamide. Il est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. La demi-vie biologique dans le plasma est de 2 à 4 heures, l’effet hypoglycémique dure de 6 à 12 heures et sa forme retardée a une durée d’action de 24 heures.

Parallèlement à cela, des formes posologiques de médicaments connus (gliclazide et glipizide) à action prolongée ont été obtenues. La prolongation de l'action de ces médicaments est due à l'utilisation de technologies permettant de ralentir l'absorption du médicament à partir de l'intestin.

Le gliclazide a été proposé comme médicament hypoglycémique en 1970. Le gliclazide est également un médicament de seconde génération, sa dose quotidienne est de 30 à 120 mg (disponible en comprimés de 30 mg). Nos études ont montré que les patients traités par le gliclazide présentaient une diminution significative de l’agrégation plaquettaire, une augmentation significative de l’indice de désagrégation relatif, une augmentation de l’héparine et de l’activité fibrinolytique, une augmentation de la tolérance à l’héparine, ce qui nous permettait de parler de l’effet normalisant du gliclazide sur l’état fonctionnel des plaques de sang. Il y avait une tendance significative à améliorer la fonction d'agrégation des globules rouges, ainsi qu'une diminution de la viscosité du sang lorsque les contraintes de cisaillement étaient faibles. Les facteurs de coagulation plasmatique de la coagulation sanguine, la fibrinolyse, les indicateurs du métabolisme des protéines et des lipides ont également eu tendance à se normaliser. Il stabilise l'évolution de la microangiopathie et provoque même un développement inversé dans certains cas.

Le glykvidon est également un dérivé de la sulfonylurée et est également appelé médicament de deuxième génération. Cependant, à l'instar du gliclazide, il ne possède pas, selon ses caractéristiques, toutes les caractéristiques applicables à ce groupe. Le médicament est disponible en comprimés de 30 mg et la dose quotidienne est de 30-120 mg. La glycvidone diffère de ce groupe de médicaments en ce que 95% du médicament pris par voie orale est excrété par le tractus gastro-intestinal et seulement 5% par les reins, alors que près de 100% du chlorpropamide et 50% du glibenclamide sont excrétés dans l'urine. L’effet hypoglycémiant de la glycvidone est plus faible que celui des médicaments énumérés.

En outre, à la grande satisfaction des endocrinologues de la seconde moitié des années 90, le glimépiride a été proposé pour le traitement du diabète de type 2. Il s'agit du premier médicament à base de sulfonylurée ayant un effet prolongé et une faible dose thérapeutique (1 à 4 mg par jour) par rapport aux autres médicaments à base de sulfonylurée. Ces différences ont permis d’attribuer le glimépiride à la troisième génération de préparations à base de sulfonylurée.

Le glimépiride est le premier médicament à base de sulfonylurée, qui a un effet prolongé et une faible dose thérapeutique (1 à 4 mg par jour) par rapport aux autres médicaments à base de sulfonylurée. Ces différences ont permis de l'attribuer à la troisième génération (génération) de médicaments à base de sulfonylurée. La demi-vie de glime-pyrid est plus longue (plus de 5 heures) par rapport aux autres médicaments de ce groupe, ce qui garantit son efficacité thérapeutique pendant la journée. Le médicament est administré une fois par jour à une dose de 1-4 mg, la dose maximale recommandée est de 6 mg. Le glimépiride est entièrement métabolisé dans le foie en produits inactifs du point de vue métabolique.

Depuis de nombreuses années, diverses sociétés pharmaceutiques mènent des recherches pour trouver de nouveaux médicaments hypoglycémiants par voie orale. L'un de ces développements est la synthèse d'une nouvelle substance orale abaissant le saccharos, le répaglinide, dérivé de l'acide benzoïque. Répaglinide se réfère structurellement au méglitinide, dans lequel une certaine partie du glibenclamide est présente et, comme les préparations à base de sulfurée-urée, stimule la sécrétion d'insuline par le mécanisme décrit pour les préparations à base de sulfonylurée.

Biguanides. Le deuxième groupe d’agents hypoglycémiants oraux comprend les biguanides, qui sont la phénéthylbiguanide (phenformine), le N, N-diméthylbiguanide (metformine) et le L-butylbiguanide (buformine).

La différence dans la structure chimique de ces médicaments a peu d'effet sur leur effet pharmacodynamique, ne provoquant qu'une légère différence dans la manifestation de l'activité hypoglycémique de chacun d'eux. Cependant, la metformine n'est pas métabolisée dans le corps et est excrétée par les reins sous forme inchangée, alors que la phénformine n'est excrétée qu'à 50% sous forme inchangée, le reste étant métabolisé par le foie. Ces médicaments ne modifient pas la sécrétion d'insuline et ne produisent aucun effet en son absence. En présence d'insuline, les biguanides augmentent l'utilisation du glucose périphérique, réduisent la gluconéogenèse, augmentent l'utilisation du glucose par les intestins, ce qui se traduit par une diminution du taux de glucose dans le sang provenant des intestins. ainsi que de réduire les niveaux élevés d'insuline sérique chez les patients obèses et atteints de diabète de type 2. Leur utilisation prolongée a un effet positif sur le métabolisme des lipides (diminution du cholestérol, des triglycérides). Les biguanides augmentent la quantité de GLUT-4, qui se manifeste par une amélioration du transport du glucose à travers la membrane cellulaire. Cet effet explique leur effet potentialisateur sur l'action de l'insuline. Le site d'action des biguanides est probablement aussi la membrane mitochondriale. En supprimant la gluconéogenèse, les biguanides favorisent une augmentation de la teneur en lactate, pyruvate, alanine, c'est-à-dire substances qui sont des précurseurs du glucose dans le processus de gluconéogenèse. Du fait que sous l'action des biguanides, la quantité de lactate croissante dépasse la formation de pyruvate, ceci peut être la base du développement de l'acidose lactique (acidose lactique).

En Russie, comme dans tous les pays du monde, seule la metformine est utilisée dans le groupe des biguanides. La metformine a une demi-vie de 1,5 à 3 heures.Le médicament est disponible en comprimés de 0,5 et de 0,85 g. Les doses thérapeutiques sont de 1 à 2 g par jour (jusqu'à un maximum de 2,55 à 3 g par jour).

L'effet réducteur du sucre de la metformine est dû à plusieurs mécanismes. Une diminution du taux de glucose dans le sang provenant du foie indique une diminution à la fois du taux et de la quantité totale de glucose produite par le foie, conséquence de l'inhibition de la gluconéogenèse par inhibition de l'oxydation des lipides. Sous l'influence de la metformine, l'utilisation du glucose à la périphérie augmente en raison de l'activation des mécanismes d'action de l'insuline post-récepteurs, en particulier la tyrosine kinase et la phosphotyrosine phosphatase. En outre, les effets périphériques de l’action de la metformine sont également influencés par son effet spécifique sur la synthèse et le pool de transporteurs de glucose dans la cellule. L'utilisation de la muqueuse intestinale par le glucose est accrue. Le nombre de transporteurs de glucose (GLUT-1, GLUT-3 et GLUT-4) augmente sous l'influence de la metformine dans la membrane plasmique des adipocytes et des monocytes. Le transport du glucose augmente dans l'endothélium et le muscle lisse vasculaire, ainsi que dans le muscle cardiaque. C'est cet effet qui explique la diminution de la résistance à l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2 sous l'influence de la metformine. Une augmentation de la sensibilité à l'insuline ne s'accompagne pas d'une augmentation de sa sécrétion par le pancréas. Dans ce cas, dans le contexte d’une diminution de la résistance à l’insuline, le niveau de base d’insuline dans le sérum sanguin diminue. Chez les patients traités par la metformine, le poids corporel diminue, contrairement à ce qui peut se produire avec une surdose de médicaments à base de sulfonylurée et d'insuline. De plus, la perte de poids est due principalement à la réduction du tissu adipeux. En outre, la metformine aide à réduire les lipides sériques. Cela diminue la concentration de cholestérol total, de triglycérides et de lipoprotéines de basse et très basse densité et, éventuellement, augmente le niveau de lipoprotéines de haute densité, ce qui a un effet positif sur l'évolution de la macroangiopathie.

Ces dernières années, il a été établi que, sous l’influence de la metformine, la fibrinolyse augmentait, diminuant chez les patients diabétiques de type 2 et constituant un facteur supplémentaire de formation de thrombus et de complications vasculaires du diabète. Le principal mécanisme d'action de la metformine sur l'augmentation de la fibrinolyse consiste à réduire le niveau d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, qui survient chez les patients atteints de diabète de type 2, quelle que soit sa dose. En plus de réduire l'activité de l'inhibiteur 1 d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, la metformine réduit également la prolifération des cellules musculaires lisses dans la paroi vasculaire in vitro et le taux d'athérogenèse chez les animaux.

La metformine ne réduit pas la glycémie en dessous de sa normale, ce qui explique l'absence d'hypoglycémies dans le traitement du diabète par ce médicament.

Il a été noté ci-dessus que les médicaments à base de sulfonylurée stimulent la sécrétion d’insuline et que la metformine favorise l’utilisation du glucose par les tissus périphériques, c.-à-d. les médicaments, influençant divers mécanismes, favorisent la meilleure compensation du diabète. La thérapie combinée avec des sulfonylurées et la metformine est utilisée depuis longtemps et avec un effet bénéfique. Par conséquent, certaines entreprises ont déjà maîtrisé la production de médicaments à action combinée.

Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose) constituent le troisième groupe de médicaments hypoglycémiants oraux largement utilisés pour traiter le diabète au cours des 8 à 10 dernières années afin de réduire l’absorption des glucides par l’intestin et dont l’effet principal est associé à l’inhibition de l’activité des enzymes impliquées dans la digestion des glucides. On sait que les glucides présents dans les aliments, dont plus de 60% sont de l'amidon, sont d'abord hydrolysés dans le tractus gastro-intestinal par des enzymes spécifiques (glycosidases: bêta-glucuronidase, bêta-glucosaminidase, alpha-glucosidase, etc.), puis se désintègrent en monosaccharides. Ces derniers sont absorbés par la muqueuse intestinale et pénètrent dans la circulation centrale. Récemment, il a été démontré qu’en plus de l’action principale, l’inhibition des glucosidases, les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase améliorent l’utilisation périphérique du glucose en augmentant l’expression du gène GLUT-4. Le médicament est bien toléré par les patients et peut être utilisé pour traiter les patients atteints de diabète de type 2 lorsqu'il est impossible de compenser le métabolisme des glucides uniquement par un régime alimentaire et un effort physique adéquat.

Les doses habituelles d’acarbose vont de 50 mg par jour avec une augmentation progressive à 50 mg 3 fois par jour, puis à 100 mg 3 fois par jour. Dans ce cas, il est possible d'éviter des phénomènes indésirables tels que des malaises dans le tractus gastro-intestinal, des flatulences et des selles molles. Le médicament doit être pris avec la première gorgée de nourriture (c.-à-d. Avec les repas). Avec l’acarbose en monothérapie, l’hypoglycémie est absente.

Les potentialisateurs (ou les sensibilisants) de l'action de l'insuline augmentent la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline. Les médicaments de ce groupe comprennent les glitazones ou thiazolidinediones - pioglitazone et rosigditazone.

Hypoglycémiants oraux

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Les médicaments hypoglycémiques ou antidiabétiques sont des médicaments qui réduisent le taux de glucose dans le sang et sont utilisés pour traiter le diabète.

Outre l'insuline, préparations qui ne conviennent que pour une utilisation parentérale, il existe un certain nombre de composés synthétiques qui ont un effet hypoglycémique et sont efficaces lorsqu'ils sont pris par voie orale. Ces médicaments sont principalement utilisés dans le diabète sucré de type 2.

Les agents hypoglycémiques (hypoglycémiques) oraux sont classés en fonction du mécanisme principal d’action hypoglycémique:

Médicaments augmentant la sécrétion d'insuline:

- dérivés de sulfonylurée (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimépiride, glipizide, chlorpropamide);

- les méglitinides (natéglinide, répaglinide).

Médicaments, augmentant principalement la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline (sensibilisants):

- les biguanides (buformine, metformine, phenformine);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Médicaments qui entravent l'absorption des glucides dans l'intestin:

- inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose, miglitol).

Les propriétés hypoglycémiques des dérivés de sulfonylurée ont été découvertes par hasard. La capacité des composés de ce groupe à avoir un effet hypoglycémique a été découverte dans les années 1950, alors qu’une diminution de la glycémie avait été observée chez des patients recevant des préparations antibactériennes de sulfanilamide pour le traitement de maladies infectieuses. À cet égard, la recherche des dérivés de sulfonamide à effet hypoglycémiant prononcé a été entreprise et la synthèse des premiers dérivés de sulfonylurée pouvant être utilisés pour le traitement du diabète sucré a été réalisée. Les premiers médicaments de ce type étaient le carbutamide (Allemagne, 1955) et le tolbutamide (USA, 1956). Dans le même temps, ces dérivés de sulfonylurée ont commencé à être appliqués en pratique clinique. Dans les années 60-70 XX siècle. Des préparations de sulfonylurée de la génération II sont apparues. Le premier représentant des médicaments à base de sulfonylurée de deuxième génération - le glibenclamide - a commencé à être utilisé pour le traitement du diabète, en 1970, il a commencé à utiliser le glibornuride; depuis 1972, le glipizide. Presque simultanément, le gliclazide et le glikvidon sont apparus.

En 1997, le repaglinide (un groupe de méglitinides) a été autorisé pour le traitement du diabète.

L'histoire de l'application des biguanides remonte au Moyen Âge, lorsque la plante Galega officinalis (lys français) était utilisée pour traiter le diabète. Au début du XIXe siècle, l’alcaloïde galegin (isoamyleneguanidine) a été isolé de cette plante, mais sous sa forme pure, il s’est avéré très toxique. En 1918-1920 Les premiers médicaments - dérivés de guanidine - biguanides ont été développés. Par la suite, en raison de la découverte de l'insuline, les tentatives de traitement du diabète sucré par les biguanides s'estompent. Les biguanides (phénformine, buformine, metformine) n'ont été introduits dans la pratique clinique qu'en 1957-1958. après les dérivés de sulfonylurée de la première génération. Le premier médicament de ce groupe est la phénformine (en raison d'un effet secondaire prononcé - le développement d'une acidose lactique - était hors d'usage). La buformine, qui a un effet hypoglycémiant relativement faible et un danger potentiel d’acidose lactique, a également été arrêtée. Actuellement, seule la metformine est utilisée dans le groupe biguanide.

Les thiazolidinediones (glitazones) sont également entrées dans la pratique clinique en 1997. Le troglitazone a été le premier médicament approuvé pour une utilisation en tant qu'agent hypoglycémique, mais en 2000, son utilisation était interdite en raison de sa forte hépatotoxicité. À ce jour, deux médicaments sont utilisés dans ce groupe - la pioglitazone et la rosiglitazone.

Action dérivés de sulfonylurée associée principalement à la stimulation des cellules bêta du pancréas, accompagnée d'une mobilisation et d'une libération accrue d'insuline endogène. La principale condition préalable à la manifestation de leur effet est la présence de cellules bêta fonctionnellement actives dans le pancréas. Sur la membrane des cellules bêta, les dérivés de sulfonylurée sont liés à des récepteurs spécifiques associés aux canaux potassiques dépendants de l’ATP. Le gène du récepteur de sulfonylurée est cloné. Le récepteur classique de sulfonylurée de haute affinité (SUR-1) s’est avéré être une protéine d’un poids moléculaire de 177 kDa. Contrairement aux autres dérivés de sulfonylurée, le glimépiride se lie à une autre protéine conjuguée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP et a un poids moléculaire de 65 kDa (SUR-X). De plus, le canal K 6.2 contient la sous-unité intramembranaire Kir 6.2 (protéine de masse moléculaire de 43 kDa), responsable du transport des ions potassium. On pense qu'en raison de cette interaction, la "fermeture" des canaux potassiques des cellules bêta se produit. L'augmentation de la concentration en ions K + à l'intérieur de la cellule contribue à la dépolarisation de la membrane, à l'ouverture des canaux de Ca 2+ dépendants du potentiel et à l'augmentation du contenu intracellulaire en ions calcium. Le résultat est une libération d'insuline par les cellules bêta.

Avec un traitement à long terme avec des dérivés de sulfonylurée, leur effet stimulant initial sur la sécrétion d'insuline disparaît. Cela serait dû à une diminution du nombre de récepteurs sur les cellules bêta. Après une interruption de traitement, la réaction des cellules bêta à la prise de médicaments dans ce groupe est restaurée.

Certains médicaments à base de sulfonylurée ont également un effet extra-pancréatique. Les effets extrapancréatiques n'ont pas beaucoup de signification clinique, ils incluent une augmentation de la sensibilité des tissus insulino-dépendants à l'insuline endogène et une diminution de la formation de glucose dans le foie. Le mécanisme de développement de ces effets est dû au fait que ces médicaments (notamment le glimépiride) augmentent le nombre de récepteurs sensibles à l'insuline sur les cellules cibles, améliorent l'interaction insuline-récepteur, rétablissent la transduction du signal post-récepteur.

De plus, il est prouvé que les dérivés de sulfonylurée stimulent la libération de somatostatine et inhibent ainsi la sécrétion de glucagon.

I génération: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acétohexamide, chlorpropamide.

Génération II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III génération: glimépiride.

Actuellement, en Russie, les préparations de sulfonylurée de génération I ne sont pratiquement pas utilisées.

La principale différence entre les médicaments de deuxième génération et les dérivés de sulfonylurée de première génération réside dans leur plus grande activité (50 à 100 fois), ce qui leur permet d'être utilisés à des doses plus faibles et, en conséquence, réduit le risque d'effets secondaires. Les représentants individuels des dérivés hypoglycémiques de sulfonylurée des première et deuxième générations diffèrent par leur activité et leur tolérabilité. Ainsi, la dose quotidienne de médicaments de la première génération - tolbutamide et chlorpropamide - 2 et 0,75 g, respectivement; et préparations de la génération II - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06 à 0,12 g. Les préparations de la deuxième génération sont généralement mieux tolérées par les patients.

Les drogues à base de sulfonylurée ont une gravité et une durée d'action différentes, ce qui détermine le choix des drogues pour le rendez-vous. L'effet hypoglycémique le plus prononcé de tous les dérivés de sulfonylurée est le glibenclamide. Il est utilisé comme référence pour évaluer l’effet hypoglycémique des médicaments nouvellement synthétisés. Le puissant effet hypoglycémiant du glibenclamide est dû au fait qu’il présente la plus haute affinité pour les canaux potassiques dépendant de l’ATP des cellules bêta du pancréas. Actuellement, le glibenclamide est produit à la fois sous forme de dosage traditionnel et sous forme micronisée - une forme de glibenclamide spécialement broyée, qui offre un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique optimal en raison de son absorption rapide et complète (biodisponibilité de 100% environ) et permettant son utilisation. des doses plus faibles.

Le gliclazide est le deuxième hypoglycémiant oral le plus fréquemment prescrit après le glibenclamide. Outre son effet hypoglycémiant, le gliclazide améliore les paramètres hématologiques, les propriétés rhéologiques du sang et a un effet positif sur le système hémostatique et la microcirculation; empêche le développement de microvasculitis, incl. lésion de la rétine; inhibe l'agrégation plaquettaire, augmente significativement l'indice de désagrégation relatif, augmente l'activité de l'héparine et de la fibrinolyse, augmente la tolérance à l'héparine et présente également des propriétés antioxydantes.

Glikvidon est un médicament qui peut être prescrit aux patients présentant une insuffisance rénale modérément grave, car seulement 5% des métabolites sont éliminés par les reins, le reste (95%) par les intestins.

Le glipizide, ayant un effet prononcé, est minime en termes de réactions hypoglycémiques, car il ne s'accumule pas et ne contient pas de métabolites actifs.

Les antidiabétiques oraux sont les principaux médicaments utilisés dans le traitement du diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant). Ils sont généralement prescrits aux patients de plus de 35 ans sans acidocétose, carences nutritionnelles, complications ou maladies concomitantes nécessitant une insulinothérapie immédiate.

Les sulfonylurées ne sont pas recommandés pour les patients qui, avec le bon régime alimentaire, ont des besoins quotidiens en insuline supérieurs à 40 U. Ils ne sont également pas prescrits aux patients atteints de diabète sucré grave (déficit en cellules bêta sévères), ayant des antécédents de cétose ou de coma diabétique, présentant une hyperglycémie supérieure à 13,9 mmol / l (250 mg%) avec l'estomac vide et une glycosurie élevée sur fond de thérapie par le régime alimentaire.

Le transfert vers un traitement par insulino-thérapie est possible chez les patients sulfonylurés atteints de diabète sucré si les troubles du métabolisme des glucides sont compensés à des doses d'insuline inférieures à 40 U / jour. Avec des doses d'insuline allant jusqu'à 10 UI / jour, vous pouvez immédiatement passer au traitement par sulfonylurées.

L'utilisation prolongée de dérivés de sulfonylurée peut provoquer le développement d'une résistance, qui peut être surmontée grâce à un traitement d'association avec des préparations d'insuline. Dans le diabète sucré de type 1, l’association de préparations d’insuline avec des dérivés de sulfonylurée permet de réduire les besoins quotidiens en insuline et contribue à améliorer l’évolution de la maladie, notamment en ralentissant la progression de la rétinopathie, qui est associée dans une certaine mesure à l’activité angioprotectrice (notamment la génération II). Cependant, il existe des indications de leur effet athérogène possible.

En outre, les dérivés de sulfonylurée sont associés à l’insuline (cette association est considérée comme appropriée si l’état du patient ne s’améliore pas avec la nomination de plus de 100 UI d’insuline par jour), mais ils sont parfois associés à des biguanides et à l’acarbose.

Lors de l’utilisation d’hypoglycémiants sulfamides, il convient de noter que les sulfamides antibactériens, les anticoagulants indirects, le butadion, les salicylates, l’éthionamide, les tétracyclines, la lévomycétine, la cyclophosphamide inhibent leur métabolisme et augmentent leur efficacité (une hypoglycémie peut se développer). En cas d'association de dérivés de sulfonylurée avec des diurétiques thiazidiques (hydrochlorothiazide et autres) et de BPC (nifédipine, diltiazem, etc.), les thiazidiques interfèrent avec l'effet des dérivés de sulfonylurée en raison de l'ouverture des canaux potassiques et perturbent le flux d'ions calcium vers le cœur. les glandes.

Les dérivés de sulfonylurée augmentent l'effet et l'intolérance de l'alcool, probablement en raison de l'oxydation retardée de l'acétaldéhyde. Des réactions de type antabus sont possibles.

Il est recommandé de prendre tous les hypoglycémiants sulfonamides une heure avant les repas, ce qui contribue à une diminution plus prononcée de la glycémie postprandiale (après un repas). En cas de manifestations graves de phénomènes dyspeptiques, il est recommandé d'appliquer ces médicaments après les repas.

Les effets indésirables des dérivés de sulfonylurée, en plus de l’hypoglycémie, sont des troubles dyspeptiques (notamment nausées, vomissements, diarrhée), une jaunisse cholestatique, une augmentation de la masse corporelle, une leucopénie réversible, une thrombocytopénie, une agranulocytose, une anémie aplastique et hémolytique, une allergie, une allergie et une allergie démangeaisons, érythème, dermatite).

L'utilisation de sulfonylurées pendant la grossesse n'est pas recommandée, car la plupart d'entre eux appartiennent à la classe C de la FDA (Food and Drug Administration, États-Unis), mais ils reçoivent un traitement par insuline.

Il n'est pas recommandé aux patients âgés d'utiliser des médicaments à action prolongée (glibenclamide) en raison d'un risque accru d'hypoglycémie. À cet âge, il est préférable d’utiliser des dérivés à court terme - le gliclazide, le glykvidon.

Meglitinides - Régulateurs prandiaux (répaglinide, natéglinide).

Le répaglinide est un dérivé de l'acide benzoïque. Malgré la différence de structure chimique avec les dérivés de sulfonylurée, il bloque également les canaux potassiques dépendants de l'ATP dans les membranes des cellules bêta fonctionnellement actives de l'appareil à îlots pancréatiques, provoque leur dépolarisation et l'ouverture des canaux calciques, induisant ainsi une augmentation de l'insuline. La réponse insulinotrope à la prise alimentaire se développe dans les 30 minutes qui suivent l’application et s’accompagne d’une diminution de la glycémie pendant les repas (la concentration en insuline n’augmente pas entre les repas). Comme pour les dérivés de sulfonylurée, l’effet secondaire principal est l’hypoglycémie. Avec prudence, le répaglinide est prescrit aux patients présentant une insuffisance hépatique et / ou rénale.

Le natéglinide est un dérivé de la D-phénylalanine. Contrairement aux autres hypoglycémiants oraux, l’effet du natéglinide sur la sécrétion d’insuline est plus rapide mais moins persistant. Le natéglinide est utilisé principalement pour réduire l'hyperglycémie postprandiale dans le diabète de type 2.

Biguanides, qui a commencé à être utilisé pour le traitement du diabète de type 2 dans les années 70 du XXe siècle, ne stimulent pas la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Leur action est principalement déterminée par la suppression de la gluconéogenèse dans le foie (y compris la glycogénolyse) et par une augmentation de l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Ils inhibent également l'inactivation de l'insuline et améliorent sa liaison aux récepteurs de l'insuline (ce qui augmente l'absorption du glucose et son métabolisme).

Les biguanides (contrairement aux dérivés de sulfonylurée) ne réduisent pas la glycémie chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diabète de type 2 après une nuit de jeûne, mais limitent de manière significative son augmentation après un repas sans provoquer d'hypoglycémie.

Les biguanides hypoglycémiques - metformine et autres - sont également utilisés pour le diabète sucré de type 2. En plus de leur action hypoglycémiante, les biguanides à long terme ont un effet positif sur le métabolisme des lipides. Les préparations de ce groupe inhibent la lipogenèse (processus par lequel le glucose et d’autres substances sont converties en acides gras dans le corps), activent la lipolyse (le processus de division des lipides, en particulier des triglycérides contenus dans les graisses, en leurs acides gras sous l’action de l’enzyme lipase), réduit l’appétit, favorise perte de poids. Dans certains cas, leur utilisation s'accompagne d'une diminution du contenu en triglycérides, en cholestérol et en LDL (déterminé à jeun) dans le sérum sanguin. Dans le diabète sucré de type 2, des troubles du métabolisme des glucides sont associés à des modifications prononcées du métabolisme des lipides. Ainsi, 85 à 90% des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont un poids corporel accru. Par conséquent, avec une combinaison d’embonpoint et de diabète sucré de type 2, des médicaments normalisant le métabolisme des lipides sont présentés.

L’indication de la prescription de biguanide est le diabète sucré de type 2 (en particulier dans les cas d’obésité) associé à l’inefficacité de la thérapie par le régime, ainsi qu’à l’inefficacité des médicaments à base de sulfonylurée.

En l'absence d'insuline, l'effet des biguanides n'apparaît pas.

Les biguanides peuvent être utilisés en association avec l’insuline en cas de résistance. La combinaison de ces médicaments avec des dérivés de sulfonamide est indiquée dans les cas où ces derniers ne permettent pas une correction complète des troubles métaboliques. Les biguanides peuvent provoquer le développement d'une acidose lactique (acidose lactique), ce qui limite l'utilisation de médicaments dans ce groupe.

Les biguanides peuvent être utilisés en association avec l’insuline en cas de résistance. La combinaison de ces médicaments avec des dérivés de sulfonamide est indiquée dans les cas où ces derniers ne permettent pas une correction complète des troubles métaboliques. Les biguanides peuvent provoquer le développement d'une acidose lactique (acidose lactique), ce qui limite l'utilisation de certains médicaments de ce groupe.

Les biguanides sont contre-indiqués en présence d’acidose et de tendance à l’acidose (provoquer et augmenter l’accumulation de lactate), dans les affections accompagnées d’hypoxie (notamment insuffisance cardiaque et respiratoire, phase aiguë de l’infarctus du myocarde, insuffisance aiguë de la circulation cérébrale, anémie), etc.

Les effets secondaires des biguanides sont plus fréquents que ceux des dérivés de sulfonylurée (20% contre 4%). Il s’agit tout d’abord de réactions secondaires du tractus gastro-intestinal: goût métallique dans la bouche, phénomènes dyspeptiques, etc. Contrairement aux dérivés de sulfonylurée, l’hypoglycémie lors de l’utilisation de biguanides (par exemple, la metformine). a) survient très rarement.

L'acidose lactique, qui apparaît parfois lors de la prise de metformine, est considérée comme une complication grave. La metformine ne doit donc pas être prescrite pour l'insuffisance rénale et les affections prédisposant à son développement - altération de la fonction rénale et / ou du foie, insuffisance cardiaque et pathologie pulmonaire.

Les biguanides ne doivent pas être administrés simultanément avec la cimétidine, car ils sont en concurrence dans le processus de sécrétion tubulaire des reins, ce qui peut conduire à une accumulation de biguanides. De plus, la cimétidine réduit la biotransformation des biguanides dans le foie.

La combinaison de glibenclamide (un dérivé de sulfonylurée de deuxième génération) et de metformine (biguanide) combine de manière optimale leurs propriétés, vous permettant d’obtenir l’effet hypoglycémique souhaité avec une dose plus faible de chacun des médicaments et de réduire le risque d’effets secondaires.

Depuis 1997, la pratique clinique comprenait thiazolidinediones (glitazones), La structure chimique de ce qui est basé sur un cycle thiazolidine. Ce nouveau groupe d'agents antidiabétiques comprend la pioglitazone et la rosiglitazone. Les médicaments de ce groupe augmentent la sensibilité des tissus cibles (muscles, tissu adipeux, foie) à l'insuline et à la synthèse des lipides inférieurs dans les cellules musculaires et adipeuses. Les thiazolidinediones sont des agonistes sélectifs des récepteurs PPARγ (récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes - gamma). Chez l'homme, ces récepteurs se trouvent dans les «tissus cibles» essentiels à l'action de l'insuline: tissus adipeux, muscle squelettique et foie. Les récepteurs nucléaires PPARγ régulent la transcription des gènes responsables de l'insuline impliqués dans le contrôle de la production, du transport et de l'utilisation du glucose. De plus, les gènes sensibles à PPARγ sont impliqués dans le métabolisme des acides gras.

Pour que les thiazolidinediones produisent leurs effets, la présence d’insuline est nécessaire. Ces médicaments réduisent la résistance à l'insuline des tissus périphériques et du foie, augmentent la consommation de glucose insulino-dépendant et réduisent la libération de glucose par le foie. réduire les taux moyens de triglycérides, augmenter la concentration de HDL et de cholestérol; prévenir l'hyperglycémie à jeun et après un repas, ainsi que la glycosylation de l'hémoglobine.

Inhibiteurs d'alpha glucosidase (acarbose, miglitol) inhibent la dégradation des poly- et oligosaccharides, réduisant ainsi la formation et l'absorption de glucose dans l'intestin, empêchant ainsi le développement d'une hyperglycémie postprandiale. Les glucides non modifiés pris avec de la nourriture pénètrent dans les parties inférieures de l'intestin grêle et du gros intestin, tandis que l'absorption des monosaccharides est prolongée à 3-4 heures, contrairement aux hypoglycémiants sulfamides qui n'augmentent pas la libération d'insuline et ne provoquent donc pas d'hypoglycémie.

Un rôle important dans l'effet positif de l'acarbose sur le métabolisme du glucose appartient au peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1), qui est synthétisé dans l'intestin (contrairement au glucagon synthétisé par les cellules du pancréas) et libéré dans le sang en réponse à la prise de nourriture.

La thérapie à l'acarbose à long terme s'est accompagnée d'une réduction significative du risque de survenue de complications cardiaques de nature athéroscléreuse. Les inhibiteurs d’alpha-glucosidase sont utilisés en monothérapie ou en association avec d’autres hypoglycémiants oraux. La dose initiale est de 25 à 50 mg immédiatement avant un repas ou pendant un repas, et peut ensuite être augmentée progressivement (dose quotidienne maximale de 600 mg).

Les indications pour la nomination d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase sont le diabète sucré de type 2 avec l’inefficacité du traitement par un régime (le traitement doit durer au moins 6 mois), ainsi que le diabète sucré de type 1 (dans le cadre d’une thérapie combinée).

Les préparations de ce groupe peuvent provoquer des phénomènes dyspeptiques causés par une digestion et une absorption altérées des glucides, qui sont métabolisés dans le côlon pour former des acides gras, du dioxyde de carbone et de l'hydrogène. Par conséquent, la nomination d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase exige le respect strict d’un régime alimentaire contenant peu de glucides complexes, notamment: le saccharose.

L'acarbose peut être associé à d'autres agents antidiabétiques. La néomycine et la Kolestiramine augmentent l’effet de l’acarbose, tout en augmentant la fréquence et la gravité des effets secondaires du tractus gastro-intestinal. En association avec des antiacides, des adsorbants et des enzymes améliorant le processus de digestion, l’acarbose diminue son efficacité.

Ainsi, le groupe des agents hypoglycémiques comprend un certain nombre de médicaments efficaces. Ils ont un mécanisme d'action différent, diffèrent par les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La connaissance de ces caractéristiques permet au médecin de choisir le traitement le plus individuel et le plus approprié.

Ametov A.S. Régulation de la sécrétion d'insuline chez les diabétiques de type 2 normaux et normaux: rôle des incrétines // BC - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Double effet pratique de l'acarbose - inhibiteur de l'alpha-glucosidase // Farmateka.- 2004.- № 5, p. 39-43.

Pharmacologie fondamentale et clinique / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- page 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Le rôle et la place d'Avandia dans la prévention du diabète sucré de type 2 // BC. - 2006.- T.14.- N ° 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Traitement du diabète sucré de type 2 // BC. - 2005.- T.13.- N ° 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Comprimés pour le traitement du diabète sucré de type 2 // BC. - 2006.- T.14.- N ° 26.- P.1950-1953.

Pharmacologie clinique de Goodman et Gilman / Sous total. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman et L. Limberd. Par. de l'anglais.- M.: Praktika, 2006.- pages 1305-1310.

Mashkovsky MD Médicaments: dans 2 t.- 14 e éd. - M.: Novaya Volna, 2000. - t. 2.- p. 17-25.

Mashkovsky MD Drogues du XX siècle.- 1998.- pages 72, 73.

Mikhailov I.B. Manuel du médecin sur la pharmacologie clinique - Guide à l’intention des médecins - SPb.: Foliant, 2001.- p. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. La metformine est le seul biguanide comportant un large éventail d’actions recommandées par la FID en tant que médicament de la première rangée de choix // BC. - 2006.- 2006.- T.14.- N ° 27.- P.1991-1996.

Pharmacothérapie rationnelle des maladies du système endocrinien et métabolisme: Mains. pour les praticiens / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova et autres; sous total ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- p. 40-59.- (Pharmacothérapie rationnelle: Ser. Un guide du praticien; V. 12).

Registre des médicaments de Russie Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- pp. 72-76.

Pharmacologie avec la formulation: Un manuel pour les écoles de médecine et de pharmacie et les collèges / Ed. V.M. Vinogradov. 4e éd., Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- p. 693-697.

Lignes directrices fédérales pour l'utilisation de médicaments (système de formulaire) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- pages 360-365.

Kharkevich D.A. Pharmacologie: manuel.- 7ème. ed., pererab. et autres..- M.: Geotar-Med, 2002.- pages 433-443.