Canagliflozine

• Raisons

Canagliflozine

Le contenu

Nom latin [modifier]

Groupe pharmacologique [modifier]

Hypoglycémique synthétique et autres moyens

Caractéristiques de la substance [modifier]

La canagliflozine, agent oral hypoglycémique, est un inhibiteur du cotransporteur sodique dépendant du glucose de type 2 (SGLT2).

Pharmacologie [modifier]

Action pharmacologique - hypoglycémique.

Il a été démontré que chez les patients atteints de diabète sucré, la réabsorption rénale du glucose par le rein était accrue, ce qui pouvait contribuer à une augmentation persistante de la concentration de glucose. Le SGLT2, exprimé dans le tubule rénal proximal, est responsable de la majeure partie de la réabsorption du glucose par la lumière du tubule.

La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2. En inhibant SGLT2, la kangagloflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et abaisse le seuil rénal pour le glucose (PPG), augmentant ainsi l'excrétion du glucose par les reins, ce qui entraîne une diminution de la glycémie plasmatique par l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2. Augmentation de l'excrétion de glucose par les reins, en inhibant SGLT2, conduit également à une diurèse osmotique, l’effet diurétique conduit à une diminution de la PAS; une augmentation de l'excrétion de glucose par les reins entraîne une perte de calories et, par conséquent, une diminution du poids corporel.

Lors des essais cliniques, après administration orale unique et répétée de canagliflozine par voie orale à des patients atteints de diabète de type 2, la PPG a diminué de manière dose-dépendante et l'excrétion rénale du glucose a augmenté. La valeur initiale de la PPG était d'environ 13 mmol / l; la diminution maximale de la moyenne sur 24 heures de la PPG a été observée lors de l'utilisation de la cangliflozine à une dose de 300 mg 1 fois par jour et variée de 4 à 5 mmol / l, indiquant un faible risque d'hypoglycémie pendant le traitement. Au cours d'une étude clinique sur la canagliflozine à des doses de 100 à 300 mg 1 fois par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 pendant 16 jours, la diminution de la glycémie à jeun et l'augmentation de l'excrétion rénale du glucose étaient constantes. La concentration de glucose dans le plasma sanguin a diminué dose-dépendamment le premier jour d'utilisation, suivie d'une diminution constante de la concentration de glucose plasmatique l'estomac vide et après avoir mangé.

L'utilisation de canagliflozine une fois par dose de 300 mg avant la prise d'aliments mélangés par des patients atteints de diabète sucré de type 2 a entraîné un retard de l'absorption du glucose dans l'intestin et une diminution de la glycémie postprandiale par les mécanismes rénal et extrarénal.

Dans les études cliniques, l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association avec un ou deux hypoglycémiants oraux a entraîné une variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport au placebo de -1,2 à -1,9 mmol / l lors de l'utilisation de canagliflozine en dose 100 mg et de -1,9 à -2,4 mmol / l à une dose de 300 mg, respectivement. Cet effet était proche du maximum après le premier jour de traitement et a persisté pendant toute la durée du traitement.

Lors d'études cliniques sur l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association à un ou deux hypoglycémiants oraux, la glycémie postprandiale a été mesurée après un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte normalisé. L’utilisation de la canagliflozine a entraîné une réduction moyenne du niveau de glycémie postprandiale par rapport au niveau initial par rapport au placebo de -1,5 à -2,7 mmol / l lors de l’utilisation de la canagliflozine à une dose de 100 mg et de -1,1 à 3,5 mmol. / L - à la dose de 300 mg, respectivement, en relation avec une diminution de la concentration de glucose avant un repas et une diminution des fluctuations du niveau de glycémie postprandiale.

Des études sur l'utilisation de la canagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 indiquent une amélioration de la fonction des cellules bêta, selon un modèle d'homéostasie pour la fonction des cellules bêta (évaluation du modèle homéostatique de modèle 2% B; HOMA2-% B), et une amélioration du taux de sécrétion d'insuline lors d’un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte.

La pharmacocinétique de la canagliflozine chez des volontaires sains est similaire à celle de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Après ingestion unique de canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg par des volontaires sains, la canfliflozine est rapidement absorbée,_max dans le plasma sanguin est atteint en 1-2 heures (T moyenne_max). Plasma C_max et l’ASC de la canagliflozine ont augmenté proportionnellement à la dose avec l’utilisation de la canaglifosine à des doses allant de 50 à 300 mg. Semblant fini t_1/2 l’utilisation de kanagliflozine à des doses respectives de 100 et 300 mg a été de 10,6 et 13,1 heures. L'état d'équilibre a été atteint 4 à 5 jours après le début du traitement par canagliflozine à une dose de 100 ou 300 mg 1 fois par jour.

La pharmacocinétique de la canagliflozine ne dépend pas du temps; l'accumulation dans le plasma atteint 36% après une administration répétée.

La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine est d'environ 65%. La consommation d'aliments riches en matières grasses n'affecte pas la pharmacocinétique de la canagliflozine; par conséquent, la kanagliflozine peut être prise avec ou sans nourriture. Cependant, compte tenu de la capacité de la canagliflozine de réduire l’augmentation de la glycémie postprandiale en raison d’un ralentissement de l’absorption du glucose dans l’intestin, il est recommandé de prendre la canagliflozine avant le premier repas.

V moyen_ss canaglyflozina après une perfusion intraveineuse unique chez des volontaires sains était de 119 litres, ce qui indique une distribution large dans les tissus. La kanagliflozine est en grande partie liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La communication avec les protéines ne dépendait pas de la concentration plasmatique de kanagliflozine et n'était pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

La O-glucuronidation est la principale voie de métabolisme du kangaglofène. La glucuronidation se produit principalement avec la participation de UGT1A9 et UGT2B4 à deux métabolites inactifs de O-glucuronide. Le métabolisme (oxydant) de la canagliflozine induit par le CYP3A4 dans le corps humain est minime (environ 7%).

Après administration orale d'une dose unique de 14 C-kanagliflozine à des volontaires sains 41,5; 7 et 3,2% de la dose radioactive administrée a été détectée dans les matières fécales sous forme de cangliflozine, un métabolite hydroxylé et un métabolite d'O-glucuronide, respectivement. La circulation entérohépatique de la canagliflozine était négligeable.

Environ 33% de la dose radioactive administrée a été détectée dans l'urine, principalement sous la forme de métabolites de l'O-glucuronide (30,5%). Moins de 1% de la dose a été excrétée par les reins sous forme de kanagliflozine sous forme inchangée. La clairance rénale avec la kanagliflozine à des doses de 100 et 300 mg variait de 1,3 à 1,55 ml / min.

La canagliflozine appartient aux médicaments à clairance faible; la clairance systémique moyenne est d’environ 192 ml / min chez les individus en bonne santé après l’introduction.

Application [modifier]

Diabète de type 2 chez l’adulte, en monothérapie ou en association à d’autres agents hypoglycémiques, y compris l’insuline.

Canagliflozine: Contre-indications [modifier]

Hypersensibilité, diabète de type 1, acidocétose diabétique, insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement, enfants de moins de 18 ans.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement [modifier]

L'utilisation de canagliflozina est contre-indiquée pendant la grossesse.

La canagliflozine est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

Canagliflozine: Effets secondaires [modifier]

Très souvent (≥1 / 10); souvent (≥ 1/100, 2), les patients âgés, les patients prenant des diurétiques ou des médicaments interagissant avec le SRAA (par exemple, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine), ou chez les patients présentant une PAS faible. Avant de commencer le traitement par la canagliflozine chez les patients présentant une ou plusieurs des caractéristiques mentionnées ci-dessus, l’état volumétrique doit être évalué et ajusté. Les signes et les symptômes d'une diminution du volume intravasculaire doivent être surveillés après le début du traitement.

Dysfonctionnement rénal

La canagliflozine entraîne une augmentation des taux de créatinine sérique et une diminution des taux de DFGe. Les patients hypovolémiques peuvent être plus susceptibles à ces changements. Une perfusion de la fonction rénale peut survenir après le début du traitement par la cangagloflozine. Pour les patients présentant un niveau de GFEG 2, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée.

La canagliflozine peut provoquer une hyperkaliémie. Les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré et prenant des médicaments qui affectent l’excrétion du potassium, tels que les diurétiques épargneurs de potassium ou les médicaments qui affectent le SRAA, courent un risque accru de développer une hyperkaliémie. Les patients présentant une insuffisance rénale et les patients prédisposés à l'hyperkaliémie en raison de l'utilisation de médicaments ou pour d'autres raisons médicales nécessitent un contrôle périodique du taux de potassium dans le sérum sanguin après le début de l'utilisation de la canagliflozine.

Infections fongiques des organes génitaux

La canagliflozine augmente le risque de contracter des infections fongiques des organes génitaux. Les patients ayant des antécédents d'infections fongiques des organes génitaux et les hommes non circoncis sont plus à risque. Un contrôle et un traitement appropriés sont nécessaires.

Dans le traitement par la canagloflozine, des cas de réactions d'hypersensibilité (par exemple, urticaire généralisée) ont été observés, parfois sévères; ces réactions sont généralement survenues quelques heures ou quelques jours après le début du traitement par canagliflozine. En cas de réactions d'hypersensibilité, il est nécessaire d'arrêter l'utilisation de la canagliflozine, de prescrire un traitement et de contrôler les signes et les symptômes de ces réactions jusqu'à leur résolution.

Chez les patients traités par la canagliflozine, le risque de fracture osseuse était accru 12 semaines après le début du traitement. Avant de commencer le traitement, les facteurs entraînant un risque accru de fracture doivent être pris en compte.

Augmentation du LDL

Avec la kanagliflozine, une augmentation dose-dépendante des taux de LDL a été observée. Une surveillance et un traitement appropriés sont nécessaires après le début du traitement par la kanagliflozine.

Hypoglycémie avec utilisation combinée d'insuline et de stimulants de la sécrétion d'insuline

L’insuline et les stimulants de la sécrétion d’insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. La canagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est associée à de l'insuline ou à un sécrétagogue d'insuline. Par conséquent, afin de minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé avec la canagliflozine, il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline.

Influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes

Il n'a pas été établi que la canagliflozine puisse affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être conscients du risque d'hypoglycémie associé à la canagliflozine en association à l'insulinothérapie ou à des médicaments augmentant sa sécrétion, au risque accru de réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire (vertiges posturaux) et à une détérioration gérer les véhicules et les mécanismes dans le développement de réactions indésirables.

Conditions de stockage [modifier]

À une température ne dépassant pas 30 ° C Tenir hors de portée des enfants.

Noms commerciaux [modifier]

Invokana: comprimés pelliculés à 100 et 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozine

Action pharmaceutique

Inhibe sélectivement le cotransporteur de glucose sodique de type 2 dans le tubule proximal, qui régule la réabsorption du glucose, ce qui entraîne la glycosurie L'élimination du glucose dans le plasma sanguin entraîne un effet diurétique, ce qui entraîne une réduction de la pression artérielle systolique. La diminution du poids corporel est due à la perte de calories due à une diminution de la concentration de glucose dans le plasma.

Pharmacocinétique

Après ingestion, jusqu'à 65% est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1 à 2 heures. La communication avec les protéines plasmatiques est de 99%.

Métabolisme dans le foie.

La demi-vie est de 10-13 heures. Élimination par les reins.

Des indications

Il est utilisé pour traiter le diabète de type 2 en monothérapie ou dans le cadre d’un traitement associant insuline et autres médicaments hypoglycémiants.

Contre-indications

Diabète de type I, insuffisance rénale et hépatique sévère, acidocétose, intolérance individuelle, enfants de moins de 18 ans.

Dosage

À l'intérieur, avant le petit-déjeuner, 100 à 300 mg 1 fois par jour.

La dose quotidienne la plus élevée: 300 mg.

La dose unique la plus élevée: 300 mg.

Effets secondaires

Système nerveux central et périphérique: vertiges, asthénie, syncope, confusion.

Système cardiovasculaire: hypotension orthostatique, déshydratation, convulsions, accident vasculaire cérébral ischémique.

Système digestif: soif, bouche sèche, vomissements, constipation, pancréatite.

Système musculo-squelettique: ostéoporose de la colonne lombo-sacrée et du fémur.

Réactions dermatologiques: démangeaisons, acné, hyperhidrose, rarement - photosensibilisation.

Le système urinaire: glycosurie, polyurie, démangeaisons, sensation de brûlure pendant la miction, urosepsie.

Système reproducteur: dyspareunie, candidose vulvo-vaginale, balanoposthite, infections des voies urinaires.

Instructions spéciales

Âge supérieur à 75 ans, insuffisance rénale et hépatique modérée, hypersensibilité.

Grossesse et allaitement

Recommandations pour la FDA - catégorie C. Contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Instructions spéciales

Au cours des trois premiers mois d'utilisation de la canagliflozine, il n'est pas recommandé de conduire et de travailler avec des machines en mouvement.

Analogues du médicament canagliflozine * (canagliflozine *)

Description du médicament

Canagliflozine * (Canagliflozine *) - Mécanisme d'action

Il a été démontré que chez les patients atteints de diabète sucré, la réabsorption rénale du glucose par le rein était accrue, ce qui pouvait contribuer à une augmentation persistante de la concentration de glucose. Le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majeure partie de la réabsorption du glucose par la lumière du tubule.

La canagliflozine est un inhibiteur du cotransporteur de glucose sodique de type 2. Inhibant le SGLT2, la kangagloflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et abaisse le seuil rénal pour le glucose (PPG), augmentant ainsi l'excrétion du glucose par les reins, ce qui entraîne une diminution du glucose plasmatique en utilisant un mécanisme dépendant de l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2. L’excrétion accrue de glucose par les reins par inhibition du SGLT2 entraîne également une diurèse osmotique, son effet diurétique entraîne une diminution de la pression artérielle systolique; une augmentation de l'excrétion de glucose par les reins entraîne une perte de calories et, par conséquent, une diminution du poids corporel.

Dans les études de phase III, l’utilisation de la canagliflozine à la dose de 300 mg avant un repas a entraîné une diminution plus prononcée de l’augmentation postprandiale de la concentration de glucose par rapport à la dose de 100 mg. Cet effet peut être en partie dû à l'inhibition locale du transporteur intestinal SGLT1, en tenant compte de concentrations transitoirement élevées de canagliflozine dans la lumière intestinale avant l'absorption du médicament (la canagliflozine est un inhibiteur de SGLT1 peu actif). Dans les études, aucune malabsorption du glucose n'a été détectée lors de l'utilisation de la kanagliflozine.

Lors des essais cliniques, après administration orale unique et répétée de kanagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, le seuil rénal de glucose a diminué de manière dose-dépendante et l'excrétion rénale de glucose a augmenté. La valeur initiale du seuil rénal pour le glucose était d'environ 13 mmol / l, la diminution maximale du seuil rénal moyen sur 24 heures pour le glucose a été observée lors de l'utilisation de kanagliflozine à une dose de 300 mg 1 heure / jour et variait de 4 à 5 mmol / l, ce qui indique un risque faible de hypoglycémie pendant le traitement. Dans une étude clinique de canagliflozine à des doses de 100 mg à 300 mg 1 fois / jour chez des patients atteints de diabète de type 2 pendant 16 jours, la diminution du seuil rénal de glucose et l'augmentation de l'excrétion de glucose par les reins étaient constantes. La concentration de glucose dans le plasma sanguin a diminué dose-dépendamment le premier jour d'utilisation, suivie d'une diminution constante de la concentration de glucose plasmatique l'estomac vide et après avoir mangé.

L'utilisation de canagliflozine une fois par dose de 300 mg avant la prise d'aliments mélangés par les patients atteints de diabète de type 2 a entraîné un retard de l'absorption du glucose dans l'intestin et une diminution de la glycémie postprandiale par les mécanismes rénal et extrarénal.

Dans les études cliniques, 60 volontaires en bonne santé ont reçu une dose orale unique de canagliflozine à une dose de 300 mg, de canagliflozine à une dose de 1 200 mg (4 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucun changement significatif dans l'intervalle QT n'a été observé._c ni lorsque la kanagliflozine est utilisée à la dose recommandée de 300 mg, ni lorsque la kanagliflozine est utilisée à la dose de 1200 mg. Lorsque vous utilisez la kanagliflozine, une dose de 1200 mg de C_max La concentration plasmatique de Canagliflozina était environ 1,4 fois supérieure à la concentration maximale de C_ss après avoir pris de la canagliflozine à raison de 300 mg 1 heure / jour.

Dans les études cliniques, l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association avec un ou deux hypoglycémiants oraux a entraîné une variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport au début de l'étude par rapport au placebo, de -1,2 mmol / l à -1,9 mmol / l lors de l'utilisation de canagliflozine à une dose de 100 mg et -1,9 mmol / l à -2,4 mmol / l - lorsqu’on utilise la kanagliflozine à une dose de 300 mg, respectivement. Cet effet était proche du maximum après le premier jour de traitement et a persisté pendant toute la durée du traitement.

Lors d'études cliniques sur l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association à un ou deux hypoglycémiants oraux, la glycémie postprandiale a été mesurée après un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte normalisé. L’utilisation de la canagliflozine a entraîné une réduction moyenne du taux de glycémie postprandiale par rapport au niveau initial par rapport au placebo de -1,5 mmol / l à -2,7 mmol / l - lors de l’utilisation de la canagliflozine à une dose de 100 mg et de -2,1 mmol / l à -3,5 mmol / l - lorsqu’on utilise la kanagliflozine et une dose de 300 mg, respectivement, en relation avec une diminution de la concentration de glucose avant les repas et une diminution des fluctuations du niveau de glycémie postprandiale.

Des études sur l'utilisation de la canagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 indiquent une amélioration de la fonction des cellules β, selon une évaluation du modèle d'homéostasie de la fonction des cellules β (indice d'évaluation du modèle homéostatique-% B; HOMA2-% B) et une amélioration du taux de sécrétion d'insuline effectuer un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte.

Canagliflozine (Canagliflozine)

Le contenu

Nom russe

Nom latin de la substance est la kanagliflozine

Nom chimique

Formule brute

Groupe pharmacologique de la substance Kanagliflozine

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Substances caractéristiques Canagliflozine

L’agent hypoglycémiant oral est un inhibiteur du glucose cotransporteur de type 2 dépendant du sodium (SGLT2).

Pharmacologie

Il a été démontré que chez les patients atteints de diabète sucré, la réabsorption rénale du glucose par le rein était accrue, ce qui pouvait contribuer à une augmentation persistante de la concentration de glucose. Le SGLT2, exprimé dans le tubule rénal proximal, est responsable de la majeure partie de la réabsorption du glucose par la lumière du tubule.

La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2. En inhibant SGLT2, la kangagloflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et abaisse le seuil rénal pour le glucose (PPG), augmentant ainsi l'excrétion du glucose par les reins, ce qui entraîne une diminution de la glycémie plasmatique par l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2. Augmentation de l'excrétion de glucose par les reins, en inhibant SGLT2, conduit également à une diurèse osmotique, l’effet diurétique conduit à une diminution de la PAS; une augmentation de l'excrétion de glucose par les reins entraîne une perte de calories et, par conséquent, une diminution du poids corporel.

Dans les études de phase III, l’utilisation de la canagliflozine à la dose de 300 mg avant un repas a entraîné une diminution plus prononcée de l’augmentation postprandiale de la concentration de glucose par rapport à la dose de 100 mg. Cet effet peut être en partie dû à l'inhibition locale du transporteur intestinal SGLT1, en tenant compte de concentrations transitoirement élevées de canagliflozine dans la lumière intestinale avant l'absorption du médicament (la canagliflozine est un inhibiteur de SGLT1 peu actif). Dans les études, aucune malabsorption du glucose n'a été détectée lors de l'utilisation de la kanagliflozine.

Lors des essais cliniques, après administration orale unique et répétée de canagliflozine par voie orale à des patients atteints de diabète de type 2, la PPG a diminué de manière dose-dépendante et l'excrétion rénale du glucose a augmenté. La valeur initiale de la PPG était d'environ 13 mmol / l; la diminution maximale de la moyenne sur 24 heures de la PPG a été observée lors de l'utilisation de la cangliflozine à une dose de 300 mg 1 fois par jour et variée de 4 à 5 mmol / l, indiquant un faible risque d'hypoglycémie pendant le traitement. Au cours d'une étude clinique sur la canagliflozine à des doses de 100 à 300 mg 1 fois par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 pendant 16 jours, la diminution de la glycémie à jeun et l'augmentation de l'excrétion rénale du glucose étaient constantes. La concentration de glucose dans le plasma sanguin a diminué dose-dépendamment le premier jour d'utilisation, suivie d'une diminution constante de la concentration de glucose plasmatique l'estomac vide et après avoir mangé.

L'utilisation de canagliflozine une fois par dose de 300 mg avant la prise d'aliments mélangés par des patients atteints de diabète sucré de type 2 a entraîné un retard de l'absorption du glucose dans l'intestin et une diminution de la glycémie postprandiale par les mécanismes rénal et extrarénal.

Dans les études cliniques, 60 volontaires en bonne santé ont reçu une dose orale unique de canagliflozine à une dose de 300 mg, de canagliflozine à une dose de 1 200 mg (4 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Il n'y a eu aucun changement significatif dans l'intervalle QTc lors de l'utilisation de la kanagliflozine à la dose recommandée de 300 mg ou de l'utilisation de la kanagliflozine à la dose de 1200 mg. Lorsque vous utilisez la kanagliflozine, une dose de 1200 mg de C_max Kanagliflozina dans le plasma était environ 1,4 fois plus élevé C_SS après avoir pris de la canagliflozine à raison de 300 mg une fois par jour.

Glycémie à jeun. Dans les études cliniques, l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association avec un ou deux hypoglycémiants oraux a entraîné une variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport au placebo de -1,2 à -1,9 mmol / l lors de l'utilisation de canagliflozine en dose 100 mg et de -1,9 à -2,4 mmol / l à une dose de 300 mg, respectivement. Cet effet était proche du maximum après le premier jour de traitement et a persisté pendant toute la durée du traitement.

Glycémie postprandiale. Lors d'études cliniques sur l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en association à un ou deux hypoglycémiants oraux, la glycémie postprandiale a été mesurée après un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte normalisé. L’utilisation de la canagliflozine a entraîné une réduction moyenne du niveau de glycémie postprandiale par rapport au niveau initial par rapport au placebo de -1,5 à -2,7 mmol / l lors de l’utilisation de la canagliflozine à une dose de 100 mg et de -1,1 à 3,5 mmol. / L - à la dose de 300 mg, respectivement, en relation avec une diminution de la concentration de glucose avant un repas et une diminution des fluctuations du niveau de glycémie postprandiale.

La fonction des cellules bêta. Des études sur l'utilisation de la canagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 indiquent une amélioration de la fonction des cellules bêta, selon un modèle d'homéostasie pour la fonction des cellules bêta (évaluation du modèle homéostatique de modèle 2% B; HOMA2-% B), et une amélioration du taux de sécrétion d'insuline lors d’un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte.

La pharmacocinétique de la canagliflozine chez des volontaires sains est similaire à celle de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Après ingestion unique de canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg par des volontaires sains, la canfliflozine est rapidement absorbée,_max dans le plasma sanguin est atteint en 1-2 heures (T moyenne_max ). Plasma C_max et l’ASC de la canagliflozine ont augmenté proportionnellement à la dose avec l’utilisation de la canaglifosine à des doses allant de 50 à 300 mg. Semblant fini t_1/2 l’utilisation de kanagliflozine à des doses respectives de 100 et 300 mg a été de 10,6 et 13,1 heures. L'état d'équilibre a été atteint 4 à 5 jours après le début du traitement par canagliflozine à une dose de 100 ou 300 mg 1 fois par jour.

La pharmacocinétique de la canagliflozine ne dépend pas du temps; l'accumulation dans le plasma atteint 36% après une administration répétée.

Aspiration La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine est d'environ 65%. La consommation d'aliments riches en matières grasses n'affecte pas la pharmacocinétique de la canagliflozine; par conséquent, la kanagliflozine peut être prise avec ou sans nourriture. Cependant, compte tenu de la capacité de la canagliflozine de réduire l’augmentation de la glycémie postprandiale en raison d’un ralentissement de l’absorption du glucose dans l’intestin, il est recommandé de prendre la canagliflozine avant le premier repas.

Distribution V moyen_SS canaglyflozina après une perfusion intraveineuse unique chez des volontaires sains était de 119 litres, ce qui indique une distribution large dans les tissus. La kanagliflozine est en grande partie liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La communication avec les protéines ne dépendait pas de la concentration plasmatique de kanagliflozine et n'était pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Métabolisme La O-glucuronidation est la principale voie de métabolisme du kangaglofène. La glucuronidation se produit principalement avec la participation de UGT1A9 et UGT2B4 à deux métabolites inactifs de O-glucuronide. Le métabolisme (oxydant) de la canagliflozine induit par le CYP3A4 dans le corps humain est minime (environ 7%).

Dérivation. Après administration orale d'une dose unique de 14 C-kanagliflozine à des volontaires sains 41,5; 7 et 3,2% de la dose radioactive administrée a été détectée dans les matières fécales sous forme de cangliflozine, un métabolite hydroxylé et un métabolite d'O-glucuronide, respectivement. La circulation entérohépatique de la canagliflozine était négligeable.

Environ 33% de la dose radioactive administrée a été détectée dans l'urine, principalement sous la forme de métabolites de l'O-glucuronide (30,5%). Moins de 1% de la dose a été excrétée par les reins sous forme de kanagliflozine sous forme inchangée. La clairance rénale avec la kanagliflozine à des doses de 100 et 300 mg variait de 1,3 à 1,55 ml / min.

La canagliflozine appartient aux médicaments à clairance faible; la clairance systémique moyenne est d’environ 192 ml / min chez les individus en bonne santé après l’introduction.

Groupes de patients spéciaux

Patients avec une fonction rénale altérée. Insuffisance rénale n'a pas affecté C_max canagliflozina. Comparativement aux volontaires en bonne santé, l'indicateur sérique de l'ASC de la canagliflozine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère a augmenté d'environ 15, 29 et 53%, respectivement, mais était identique chez les volontaires en bonne santé et les patients présentant une CRF en phase terminale. Cette augmentation de l'AUC de la canagliflozine n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

L'utilisation de la canagliflozine chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (CRF en phase terminale) chez les patients dialysés n'est pas recommandée. La kanagliflozine ne devrait pas être efficace chez ces patients.

L'élimination de la canagliflozine par dialyse était minime.

Patients ayant une insuffisance hépatique. Après l’utilisation de la canagliflozine à raison de 300 mg une fois par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, chez les patients présentant une insuffisance hépatique de la classe A sur l’échelle de Child-Pugh (insuffisance hépatique d’une sévérité légère), indicateurs C_max et AUC _∞ augmentés de 7 et 10%, respectivement, et diminués de 4% et augmentés de 11%, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la fonction hépatique de classe B sur l'échelle de Child-Pugh (insuffisance hépatique de sévérité modérée). Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La canagliflozine n'est pas expérimentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C sur l'échelle de Child-Pugh). Par conséquent, la canagliflozine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.

Patients âgés (> 65 ans). Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.

Enfants (la C 14-kanagliflozine chez des volontaires sains, respectivement 51,5; 7 et 3,2% de la dose radioactive ont été détectés dans les fèces, la canagliflozine, un métabolite hydroxylé et un métabolite O-glucuronide, était insignifiante.

Environ 33% de la dose radioactive acceptée a été excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolite O-glucuronide (30,5%). Moins de 1% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme de canagliflozine inchangée. La clairance rénale de la canagliflozine aux doses de 100 et 300 mg variait de 1,3 à 1,55 ml / min.

La clairance systémique moyenne de la canagliflozine était d'environ 192 ml / min chez des volontaires sains après une administration iv.

Groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale. Dans une étude ouverte à dose unique, la pharmacocinétique de la canagliflozine à 200 mg a été évaluée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (classification utilisant la formule MDRD-eGFR) et des volontaires sains.

Insuffisance rénale n'a pas affecté C_max canagliflozina. Par rapport aux volontaires en bonne santé (N = 3, DFGe ≥ 90 ml / min / 1,73 m 2), l’ASC plasmatique de la canagliflozine a augmenté d’environ 15, 29 et 53% chez les patients présentant une légère (N = 10), modérée (N = 9) et grave (N = 10) insuffisance rénale, respectivement (DFGe de 60 à 2, respectivement), mais elle était similaire chez les patients atteints de CRF au stade final (N = 8) et chez des volontaires en bonne santé. Une augmentation de l'ASC dans de telles dimensions a été reconnue comme n'ayant aucune signification clinique. La réponse pharmacodynamique à la canaglyflozine diminue avec l’augmentation de la gravité de la dysfonction rénale (voir «Précautions»).

Canaglyflozin est légèrement excrété par hémodialyse.

Insuffisance hépatique. Comparé aux individus ayant une fonction hépatique normale, le rapport des moyennes géométriques C_max et AUC _∞ Après administration d'une dose unique de 300 mg, la canagliflozine était respectivement de 107 et 110% chez les patients de classe A sur l'échelle de Child-Pugh (insuffisance hépatique légère) et de 96 et 111% chez les patients de classe B sur l'échelle de Child-Pugh (insuffisance hépatique modérée).

Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il existe un manque d'expérience clinique chez les patients de classe C à l'échelle de Child-Pugh (insuffisance hépatique sévère).

Autres groupes de patients. Sur la base d’une analyse d’études pharmacocinétiques basées sur la population et recueillies auprès de 1526 patients, l’âge, l’indice de masse corporelle / masse corporelle, le sexe et la race n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.

La pharmacocinétique de la canagliflozine chez l’enfant n’a pas été étudiée.

Utilisation de la substance Canagliflozine

Le diabète de type 2 chez l’adulte, associé à un régime alimentaire et à des exercices pour améliorer le contrôle glycémique en monothérapie ou en association à d’autres agents hypoglycémiques, notamment l’insuline.

Contre-indications

Hypersensibilité, diabète de type 1, acidocétose diabétique, insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement, enfants de moins de 18 ans.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Catégorie d'action sur le fœtus par la FDA - C.

Aucune étude sur l'utilisation de la canagliflozine chez la femme enceinte n'a été réalisée. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet toxique direct ou indirect sur le système de reproduction. L'utilisation de canagliflozina est contre-indiquée pendant la grossesse.

La canagliflozine est contre-indiquée chez les femmes allaitantes car, selon les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles obtenues lors d'études précliniques, la canagliflozine passe dans le lait maternel.

Effets secondaires de la substance Kanagliflozine

Les données sur les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de la canagliflozine (y compris la monothérapie et l'addition d'un traitement par metformine, dérivés de la metformine et de la sulfonylurée, ainsi que de la metformine et de la pioglitazone) avec une fréquence de ≥ 2% sont systématisées par rapport à chaque système la classification suivante: très souvent (≥1 / 10); Souvent (≥1 / 100, 2) et les patients âgés de> 75 ans ont une incidence plus élevée de ces effets indésirables. Lors de la réalisation d’une étude sur les risques cardiovasculaires, la fréquence des réactions indésirables graves associées à une diminution du volume intravasculaire n’a pas augmenté lors de l’utilisation de la cangliflozine, et les cas d’arrêt du traitement en raison du développement de telles réactions indésirables ont été peu fréquents.

Hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en complément d'un traitement par insuline ou en augmentant sa sécrétion

L'utilisation de la canagliflozine en complément d'un traitement par l'insuline ou des dérivés de sulfonylurée a été associée à une augmentation de l'incidence de l'hypoglycémie. Ceci est cohérent avec l'augmentation attendue de la fréquence de l'hypoglycémie dans les cas où le médicament, dont l'utilisation n'est pas accompagnée par le développement de cette maladie, est ajouté à l'insuline ou à des médicaments qui augmentent sa sécrétion (par exemple, les dérivés de sulfonylurée).

Changements dans les paramètres de laboratoire

Augmentation de la concentration sérique de potassium. Des cas d'augmentation de la concentration sérique de potassium (> 5,4 mekv / l et supérieure de 15% à la concentration initiale) ont été observés chez 4,4% des patients recevant 100 mg de canagliflozine, 7% des patients recevant 300 mg de canagliflozine et 4, 8% des patients recevant un placebo. Parfois, il y avait une augmentation plus prononcée de la concentration sérique de potassium chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, qui présentaient auparavant une augmentation de la concentration de potassium et / ou qui ont reçu plusieurs médicaments réduisant l’excrétion du potassium (diurétiques économiseur de potassium et inhibiteurs de l'ECA). En général, une augmentation de la concentration en potassium était transitoire et ne nécessitait pas de traitement spécial.

Augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée. Au cours des six premières semaines suivant le début du traitement, la concentration de créatinine (30%) a légèrement augmenté en moyenne par rapport au niveau initial observé à tout stade du traitement; elle était de 2% avec la kanagliflozine à 100 mg et de 4,1% avec la dose de kanagliflozine. 300 mg et 2,1% pour le placebo. Ces diminutions du taux de filtration glomérulaire étaient souvent transitoires, une diminution similaire du taux de filtration glomérulaire ayant été observée chez un nombre inférieur de patients à la fin de l'étude. Selon une analyse combinée de patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère, la proportion de patients présentant une diminution plus significative du taux de filtration glomérulaire (> 30%) par rapport au niveau initial observé à tout stade du traitement était de 9,3% avec la kanagliflozine 100 mg, 12,2% lorsqu’il est utilisé à une dose de 300 mg et 4,9% lorsqu’il est administré un placebo. Après l'arrêt de la canagliflozine, ces modifications des indices de laboratoire ont connu une tendance positive ou sont revenues au niveau initial.

Augmentation de la concentration de LDL. La canagliflozine a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration de LDL. Les variations moyennes des taux de LDL par rapport aux valeurs initiales par rapport au placebo ont été de 0,11 mmol / L (4,5%) et 0,21 mmol / L (8%) avec canagliflozia à des doses de 100 et 300 mg, respectivement. Les valeurs moyennes des concentrations initiales de LDL étaient de 2,76; 2,7 et 2,83 mmol / l lors de l’utilisation de la kanagliflozine à des doses de 100 et 300 mg et d’un placebo, respectivement.

Augmentation de la concentration en hémoglobine. Lors de l’utilisation de kanagliflozine à des doses de 100 et 300 mg, on a observé une légère augmentation du pourcentage de variation moyenne de la concentration en hémoglobine par rapport au départ (3,5 et 3,8%, respectivement) par rapport à une légère diminution dans le groupe placebo (-1,1%). Il y a eu une légère augmentation comparable du pourcentage de changement moyen du nombre de globules rouges et de l'hématocrite par rapport au départ. Chez la plupart des patients, une augmentation de la concentration en hémoglobine (> 20 g / l) a été observée chez 6% des patients recevant 100 mg de canagliflozine, 5,5% des patients recevant 300 mg de canagliflozine et 1% des patients recevant un placebo.. La plupart des valeurs sont restées dans la plage normale.

Diminution de la concentration sérique en acide urique. Lors de l’utilisation de kanagliflozine à des doses de 100 et 300 mg, on a observé une diminution modérée de la concentration moyenne en acide urique par rapport au départ (–10,1 et -10,6%, respectivement) par rapport au placebo, avec une légère augmentation de la concentration moyenne par rapport au départ (1, 9%). La diminution de la concentration sérique en acide urique dans les groupes kanagliflozine était maximale ou proche du maximum à la 6ème semaine et a persisté pendant le traitement. Une augmentation transitoire de la concentration d'acide urique dans l'urine a été notée. Selon les résultats de l'analyse combinée de l'utilisation de canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg, il a été montré que l'incidence de la néphrolithiase n'était pas augmentée.

Sécurité par rapport à la CCC

Le risque cardiovasculaire associé à la kanagliflozine n'a pas augmenté par rapport au groupe placebo.

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ci-dessous et dans d'autres sections de cette description:

- hypotension (voir "Précautions");

- altération de la fonction rénale (voir "Précautions");

- hyperkaliémie (voir "Précautions");

- hypoglycémie avec utilisation concomitante d’insuline et de stimulants de sa sécrétion (voir "Précautions");

- infections fongiques des organes génitaux (voir "Précautions");

- réactions d'hypersensibilité (voir "Précautions");

- fractures osseuses (voir «Précautions»);

- augmentation des taux de LDL (voir «Précautions»).

Les résultats des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques ont été conduits dans différentes conditions, la fréquence des effets indésirables observés dans ces études peut ne pas coïncider avec celle obtenue dans d'autres études et observée dans la pratique clinique.

Bassin d'essais contrôlés par placebo

Quatre essais cliniques contrôlés contre placebo ont été menés sur une durée de 26 semaines. Dans un essai, la kanagliflozine a été utilisée en monothérapie et dans trois essais - traitement supplémentaire - par la metformine, la metformine + un dérivé de la sulfonylurée ou la metformine + pioglitazone. Au total, 1667 patients ont reçu de la canagliflozine. La durée moyenne d'exposition à la kanagliflozine était de 24 semaines. Les patients ont reçu une fois par jour de la kanagliflozine à une dose de 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) ou un placebo (N = 646). L'âge moyen des patients de la population était de 56 ans et 2% des patients avaient plus de 75%. Les hommes représentaient 50% de la population, 72% des patients appartenaient à des personnes de race blanche, 12% étaient asiatiques et 5% étaient négroïdes ou afro-américains. Au début des essais cliniques, tous les patients présentaient en moyenne 7,3 années de diabète, la concentration moyenne d'HbA_1c 8% et 20% d’entre eux avaient des complications microvasculaires dues au diabète. Au début des essais cliniques, la fonction rénale était de type normal ou modéré (valeur moyenne du débit de filtration glomérulaire dans les reins correspondant au taux de créatinine, DFGe, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Vous trouverez ci-dessous un résumé des effets indésirables courants associés à l’utilisation de la kanagliflozine et observés au cours de ces 4 essais contrôlés par placebo. Les effets indésirables énumérés ci-dessous n'ont pas été observés au moment du début des essais cliniques, sont survenus plus souvent lors de l'utilisation de la kanaglofosine que sous placebo, et ont été observés chez 2% ou plus des patients ayant reçu 100 ou 300 mg de canagliflozine. Les données sont données en pourcentage; Le premier chiffre correspond au groupe placebo (N = 646), le deuxième à ceux ayant pris 100 mg de canagliflozine (N = 833) et au troisième tiers ayant pris 300 mg de canagliflozine (N = 834).

Infections fongiques des organes génitaux féminins (inclure les définitions suivantes - candidose vulvo-vaginale, infection fongique vulvo-vaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection fongique des organes génitaux; le pourcentage est calculé par le nombre de patientes de chaque groupe dans le dénominateur - placebo (N = 312), kanagliflozine 100 mg (N = 425) et kanagliflozine 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 et 11,4%.

Infections des voies urinaires (y compris les définitions suivantes - infection des voies urinaires, cystite, infection du rein et urosepsie): 4; 5,9 et 4,3%.

Augmentation de la miction (comprend les définitions suivantes - polyurie, pollakiurie, augmentation du volume d'urine, miction persistante pour uriner et nycturie): 0,8; 5,3 et 4,6%.

Infections fongiques des organes génitaux masculins (définissez les définitions suivantes - balanite ou balanoposthite, candidose et infection fongique des organes génitaux; le pourcentage est calculé en fonction du nombre de patients masculins du dénominateur - placebo (N = 334), kanagliflozine 100 mg (N = 408 ) et canagliflozine 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 et 3,7%.

Démangeaisons vulvovaginales: 0; 1,6 et 3%.

Soif (comprend les définitions suivantes - soif, bouche sèche et polydipsie): 0,2; 2,8 et 2,3%.

Nausée: 1,5; 2,2 et 2,3%.

Une autre réaction indésirable fréquente chez les patients prenant 100 mg de canagliflozine (1,8%) et 300 mg (1,7%) par rapport au groupe placebo (0,8%) était la douleur abdominale.

Pool d'essais cliniques avec contrôle placebo et contrôle actif

Des cas d'effets indésirables de la canagliflozine ont également été évalués chez un plus grand nombre de patients ayant participé à des essais cliniques avec contrôle placebo et contrôle actif.

Les données suivantes résument les données de huit essais cliniques portant sur 6 177 patients ayant reçu de la canagliflozine. L'exposition moyenne à la canagliflozine était de 38 semaines, 1832 patients ont reçu de la canagliflozine plus de 50 semaines. Les patients ont reçu de la canagliflozine à raison de 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) ou un médicament de comparaison (N = 3262) 1 fois par jour. L'âge moyen des patients dans la population était de 60 ans, 5% avaient plus de 75 ans. Les hommes représentaient 58% de la population, 73% des patients appartenaient à des personnes de race blanche, 16% étaient asiatiques et 4% étaient négroïdes ou afro-américains. Au début des essais cliniques, tous les patients présentaient une moyenne de diabète de 11 ans, la concentration moyenne d'HbA_1c 8% et 33% d’entre elles avaient des complications microvasculaires dues au diabète. Au début des essais cliniques, la fonction rénale était normale ou légèrement altérée (taux moyen de filtration glomérulaire dans les reins pour la créatinine sanguine, DFGe, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Le type et la fréquence des effets indésirables fréquents observés dans ce groupe de 8 essais cliniques concordaient avec ceux mentionnés ci-dessus dans les essais contrôlés par placebo. En plus de ce qui précède, l'utilisation de canagliflozine était également associée à des effets indésirables tels qu'une fatigue accrue (1,7% pour le médicament de comparaison et 2,2 et 2% pour la canagliflozine à 100 et 300 mg, respectivement) et une perte de force ou d'énergie (c'est-à-dire asthénie) (0,6% pour le médicament de comparaison et 0,7 et 1,1% pour la canagliflozine à une dose de 100 et 300 mg, respectivement).

L'incidence de la pancréatite (aiguë ou chronique) était de 0,9; 2,7 et 0,9 par 1 000 années-patients d'exposition pour le médicament de comparaison et la canagliflozine 100 et 300 mg, respectivement.

Des effets indésirables associés à une hypersensibilité (notamment érythème, éruption cutanée, prurit, urticaire et angioedème) sont survenus sur 3; 3,8 et 4,2% des patients recevant le médicament de comparaison et la kanagliflozine à une dose de 100 et 300 mg, respectivement. Chez 5 patients, des cas graves de réactions d'hypersensibilité ont été observés lors de l'utilisation de la kanagliflozine, notamment 4 cas d'urticaire et 1 cas d'éruption cutanée diffuse et d'urticaire, survenus quelques heures après le début du traitement par canagliflozine. Parmi ces patients, 2 personnes ont cessé de prendre la kanagliflozine. Chez 1 patient atteint d'urticaire, il y a eu une rechute après la reprise de la kanagliflozine.

Des réactions indésirables associées à la photosensibilité (y compris la réaction de photosensibilité, la photodermatite polymorphe et les coups de soleil) se sont produites chez 0,1 patient; 0,2 et 0,2% des patients recevant le médicament de comparaison et la kanagliflozine à une dose de 100 et 300 mg, respectivement.

Les autres effets indésirables survenus plus souvent avec la kangagloflozine qu'avec le médicament de référence sont énumérés ci-dessous.

Effets indésirables associés à une diminution du volume de liquide intercellulaire

La canagliflozine provoque une diurèse osmotique pouvant entraîner une diminution du volume intravasculaire. Dans les études cliniques, le traitement par la canagliflozine a été associé à une augmentation dose-dépendante du nombre de réactions indésirables associées à une diminution du volume de liquide extracellulaire (par exemple hypotension, vertiges posturaux, hypotension orthostatique, syncope et déshydratation). Cette augmentation a été observée chez des patients ayant reçu 300 mg de kanagliflozine. L'augmentation la plus importante de l'incidence des réactions indésirables associée à une diminution du volume de liquide intercellulaire était liée à trois facteurs: l'utilisation de diurétiques de l'anse, l'insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 2) et l'âge de 75 ans et plus (voir "Précautions"). Le pourcentage de patients pour lesquels au moins un effet indésirable associé à une diminution du volume de liquide intercellulaire a été observé (pool de 8 essais cliniques) était de (médicament de comparaison, y compris un placebo; kanagliflozine 100 mg et kanagliflozine 300 mg):

- la population générale est de 1,5; 2,3 et 3,4%;

- patients âgés de 75 ans et plus - 2,6; 4,9 et 8,7%;

- patients avec eGFR 2 - 2,5; 4,7 et 8,1%;

- patients prenant des diurétiques de l'anse - 4,7; 3,2 et 8,8%.

Tous les patients pourraient avoir plus d'un des facteurs de risque ci-dessus.

Dans un groupe de 9 essais cliniques comprenant en moyenne 85 semaines de traitement par la canagliflozine, la proportion de patients ayant subi une chute était de 1,3; 1,5 et 2,1% pour la prise du médicament de comparaison et de la kanagliflozine à une dose de 100 et 300 mg, respectivement. Le risque maximal de chute des cas a été observé chez les patients au cours des premières semaines de traitement par la canagliflozine.

Dysfonctionnement rénal

L’utilisation de la canagliflozine a été associée à une augmentation dose-dépendante des taux de créatinine sérique et à une baisse correspondante des taux de DFGe. Le nombre moyen de ces cas était plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée jusqu'au début des essais cliniques.

Dans les quatre essais contrôlés contre placebo, dans lesquels les patients présentaient une insuffisance rénale normale ou légère avant les tests, la proportion de patients ayant présenté au moins un cas d'insuffisance rénale significative (DFGe 2 et inférieur de 30% au niveau initial) s'élevait à 2, 1; 2 et 4,1% dans le groupe placebo et chez les patients ayant reçu 100 et 300 mg de canagliflozine, respectivement. À la fin du traitement, une détérioration significative de la fonction rénale a été observée chez 0,5 patient; 0,7 et 1,4% des patients recevant un placebo ont reçu respectivement 100 et 300 mg de kanagliflozine.

Dans les essais cliniques impliquant des patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré (DFG initial de 30 à 2; la valeur initiale moyenne du DFGe est de 39 ml / min / 1,73 m 2), la proportion de patients ayant présenté au moins un cas de détérioration significative de la fonction rénale ( le DFGe est de 30% inférieur au niveau initial), était de 6,9; 18 et 22,5% dans le groupe placebo et chez les patients ayant reçu 100 et 300 mg de canagliflozine, respectivement. À la fin du traitement, une détérioration significative de la fonction rénale a été observée chez 4,6; Parmi les patients recevant un placebo, 3,4 et 2,2% ont reçu respectivement 100 et 300 mg de kanagliflozine. Dans les populations de patients présentant une insuffisance rénale modérée (N = 1085) et un niveau initial de DFGe de 30 à 2 (valeur moyenne initiale du DFGe de 48 ml / min / 1,73 m 2), le nombre total de cas d’insuffisance rénale significative était inférieur, mais le augmentation du nombre de ces cas par rapport au placebo.

L'utilisation de canagliflozine a été associée à une augmentation de l'incidence des réactions indésirables associées à une altération de la fonction rénale (par exemple, une augmentation du taux de créatinine dans le sang, une diminution du débit de filtration glomérulaire, une diminution de la fonction rénale et une insuffisance rénale), en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Dans ce groupe d’études, l’incidence des effets indésirables associés à la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée était de 3,7; 8,9% et 9,3% des groupes recevant le placebo, 100 et 300 mg de kanagliflozine, respectivement. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables associés à une insuffisance rénale était requis dans 1; 1,2 et 1,6% des cas dans les groupes respectifs (voir «Précautions»).

Infections fongiques des organes génitaux

Dans quatre essais contrôlés contre placebo, des infections fongiques des organes génitaux féminins (par exemple, infection fongique vulvo-vaginale, candidose vulvo-vaginale et vulvovaginite) ont été rapportées chez 3,2; 10,4 et 11,4% des patients recevant un placebo ont reçu respectivement 100 et 300 mg de kanagliflozine. Les patients ayant des antécédents d'infections fongiques des organes génitaux étaient plus sensibles au développement de ces effets indésirables en réponse à l'utilisation de la canagliflozine. Les patients qui ont développé une infection fongique des organes génitaux en réponse à l'utilisation de la canagliflozine étaient plus susceptibles de rechuter et ont nécessité un traitement par des médicaments antifongiques et antimicrobiens oraux ou locaux. 0% des femmes du groupe placebo et 0,7% des femmes ayant reçu de la canagliflozine ont dû interrompre le traitement en raison d'infections fongiques des organes génitaux (voir «Précautions»).

Dans ce groupe de quatre essais cliniques contrôlés par placebo, des infections fongiques des organes génitaux masculins (par exemple, une balanite à Candal, une balanoposthite) se sont produites chez 0,6; 4,2 et 3,7% des hommes ayant reçu un placebo ont reçu respectivement 100 et 300 mg de canagliflozine. Les infections des organes génitaux masculins étaient généralement plus fréquentes chez les hommes non circoncis et chez les hommes présentant une balanite ou une balanoposite dans les antécédents. Les hommes qui ont développé une infection fongique des organes génitaux en réponse à l'utilisation de la canagliflozine étaient plus susceptibles d'avoir des infections récurrentes (22% ayant pris de la canagliflozine par rapport à ceux du groupe placebo) et nécessitant un traitement avec des médicaments antifongiques et antimicrobiens locaux ou oraux des comparaisons.

Chez les hommes, la proportion de patients nécessitant l'arrêt du traitement en raison d'infections fongiques des organes génitaux était de 0% dans le groupe placebo et de 0,5% dans le groupe canagliflozine, respectivement. Une analyse combinée de 8 essais cliniques contrôlés a révélé 0,3% des cas de phimosis chez des patients ne subissant pas de circoncision et recevant de la canfliflozine, et 0,2% des cas nécessitant une circoncision pour le traitement du phimosis (voir "Précautions").

Dans tous les essais cliniques, l'hypoglycémie a été définie comme tout événement lié aux symptômes où l'hypoglycémie biochimique est documentée (tout taux de glucose est ≤ 70 mg / dL). L'hypoglycémie sévère était définie comme un événement associé à l'hypoglycémie, lorsque le patient avait besoin de l'aide d'une autre personne pour se rétablir, en raison d'une perte de conscience ou d'une crise aiguë (qu'il y ait eu ou non un épisode d'hypoglycémie documenté de manière biochimique). Dans les essais cliniques avec traitement individualisé, des épisodes d'hypoglycémie sont survenus plus fréquemment lors de la co-administration d'insuline ou de sulfonylurée (voir «Précautions»). Les cas d'hypoglycémie recensés dans les essais cliniques contrôlés sont résumés ci-dessous. Le premier nombre est le nombre de patients ayant connu des épisodes d'hypoglycémie; entre parenthèses - pourcentage du nombre de participants dans un groupe particulier.

Monothérapie à la canagloflozine, total des cas: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozine 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozine 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozine en association avec la metformine (26 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozine 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozine 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozine en association avec la metformine (26 semaines), cas graves: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozine 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozine 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozine en association avec la metformine (52 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozine 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozine 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozine en association avec la metformine (52 semaines), cas graves: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozine 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozine 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozine en association avec une sulfonylurée (18 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozine 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozine 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozine en association avec la metformine et une sulfonylurée (26 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozine 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozine 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozine en association avec la metformine et une sulfonylurée (26 semaines), cas graves: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozine 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozine 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozine en association avec la metformine et une sulfonylurée (52 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozine 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozine en association avec la metformine et une sulfonylurée (52 semaines), cas graves: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozine 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozine en association avec la metformine et la pioglitazone (26 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozine 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozine 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozine en association avec de l'insuline (18 semaines), dans tous les cas: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozine 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozine 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozine en association avec de l'insuline (18 semaines), cas graves: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozine 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozine 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

La prévalence des fractures osseuses a été évaluée dans un groupe de neuf essais cliniques avec une durée moyenne d'exposition à 85 gaggloflozine. L'incidence de fracture osseuse établie était de 1,1; 1,4 et 1,5 par 100 années-patients d'observation dans les groupes de médicaments de comparaison, kanagliflozine 100 et 300 mg, respectivement. Les fractures ont été observées au plus tôt 12 semaines après le début du traitement. Elles ressemblaient davantage à des blessures mineures (par exemple, une chute d'une hauteur ne faisant pas la taille d'une personne) et se limitant aux membres supérieurs (voir «Précautions»).

Modifications des paramètres de laboratoire et résultats des méthodes de recherche visuelles

Augmentation du potassium sérique. Dans les populations de patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 45 sur 2) ayant participé à des essais cliniques (N = 723), une augmentation du taux de potassium sérique> 5,4 meq / l et supérieure de 15% au niveau initial est survenue 3; Kanagliflozine 100 et 300 mg, respectivement, chez 5 et 8,8% des patients du groupe placebo. Une augmentation significative du taux de potassium (≥ 6,5 mEq / L) a été observée chez 0,4% des patients recevant le placebo, n'a pas été observée chez les patients recevant 100 mg de canagliflozine et a été observée chez 1,3% des patients recevant 300 mg de canagliflozine.

Des taux sériques de potassium augmentés ont été observés plus fréquemment chez les patients présentant un taux de potassium initial supérieur à la normale. Parmi les patients présentant une insuffisance rénale modérée, environ 84% ont reçu des médicaments affectant l’excrétion du potassium, tels que des diurétiques épargneurs de potassium, des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (voir «Précautions»).

Augmentation des taux de magnésium sérique. Peu de temps après le début du traitement par la canagliflozine (pendant 6 semaines), on a observé une augmentation dose-dépendante des taux de magnésium sérique, maintenue pendant le traitement. Dans un groupe de quatre essais cliniques contrôlés par placebo, la variation moyenne des taux de magnésium sérique était de 8,1 et 9,3% pour les groupes recevant la canagliflozine à 100 mg, respectivement, contre -0,6% pour le groupe placebo. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les taux de magnésium sérique ont augmenté de 0,2; 9,2 et 14,8% dans les groupes placebo, kanagliflozine à 100 et 300 mg, respectivement.

Augmentation du taux de phosphate sérique. Avec l'utilisation de la canagliflozine, on a observé une augmentation dose-dépendante des taux de phosphate sérique. Dans un groupe de quatre essais cliniques contrôlés par placebo, la variation moyenne en pourcentage des taux de phosphate sérique était de 3,6% et 5,1% pour les groupes recevant 100 et 300 mg de canflufluine, respectivement, contre 1,5% pour le groupe placebo. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, le taux moyen de phosphate sérique a augmenté de 1,2; 5 et 9,3% dans les groupes placebo, kanagliflozine 100 et 300 mg, respectivement.

Augmentation du cholestérol LDL et du cholestérol non HDL. Dans un groupe de quatre essais cliniques contrôlés par placebo, une augmentation dose-dépendante du niveau de LDL a été observée avec la cangliflozine. La variation moyenne (variation en pourcentage) du niveau de base des LDL par rapport au placebo était de 4,4 mg / dl (4,5%) et de 8,2 mg / dl (8%) avec la canagliflozine à 100 et 300 mg, respectivement. Le niveau initial moyen de LDL dans tous les groupes allait de 104 à 110 mg / dL (voir "Précautions").

Une augmentation dépendante de la dose de cholestérol non HDL a été observée lors de l’utilisation de la kanagliflozine. Le changement moyen (changement en pourcentage) par rapport au niveau initial de non-HDLP par rapport au placebo était de 2,1 mg / dl (1,5%) et 5,1 mg / dl (3,6%) avec la canagliflozine 100 et 300 mg, respectivement. Le niveau initial moyen de non-LPVP dans tous les groupes variait de 140 à 147 mg / dL.

Augmentation du taux d'hémoglobine. Dans un groupe de quatre essais cliniques contrôlés versus placebo, la variation moyenne (variation en pourcentage) du taux d'hémoglobine initial était de -0,18 g / dl (-1,1%) pour le groupe placebo et de 0,47 g / dl (3,5%) et 0,51 g / dl (3,8%) pour les groupes recevant 100 et 300 mg de canagliflozine, respectivement. Le taux moyen d'hémoglobine initial dans tous les groupes était d'environ 14,1 g / dL. À la fin du traitement, 0,8; Kanagliflozine 100 et 300 mg, respectivement, présentaient un taux d'hémoglobine supérieur à VGN chez 4 et 2,7% des patients recevant un placebo.

Diminution de la densité minérale osseuse. La densité minérale osseuse a été mesurée chez 714 patients âgés (moyenne d'âge 64 ans) au cours d'essais cliniques utilisant l'absorptiométrie à rayons X à deux photons. Pendant 2 ans, les patients randomisés en groupes de canaglyflozine 100 et 300 mg ont présenté une diminution de la densité minérale osseuse (après correction pour le placebo) de l'os iliaque de 0,9 et 1,2%, respectivement, et de la colonne lombaire - 0,3 et 0,7 % respectivement. En outre, la diminution de la densité minérale osseuse (après correction pour le placebo) était de 0,1% dans le col fémoral pour les deux doses de canagliflozine et de 0,4% pour l'avant-bras distal chez les patients randomisés dans le groupe traité à la canagliflozine à 300 mg. La modification de la zone de l'avant-bras distal chez les patients randomisés dans le groupe recevant 100 mg de canagliflozine a été (après correction du placebo) égale à 0%.

Interaction

Interactions médicamenteuses (données in vitro)

La canagliflozine n'a pas induit l'expression d'isoenzymes du système CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP1A2) dans des cultures d'hépatocytes humains. Il n'a pas non plus inhibé les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1) et faiblement inhibé, selon des études de laboratoire utilisant des microsomes hépatiques humains. Des études in vitro ont montré que la kanagliflozine est un substrat des enzymes UGT1A9 et UGT2B4, des médicaments métabolisant, et des porteurs de médicaments de la P-gp et de la MRP2. La canagliflozine est un faible inhibiteur de la P-gp.

La canagliflozine est peu soumise au métabolisme oxydatif. Ainsi, l'effet cliniquement significatif d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la canagliflozine par l'intermédiaire du système du cytochrome P450 est peu probable.

Effet d'autres médicaments sur la canaglyflozine

Les données cliniques indiquent un faible risque d'interactions significatives avec les médicaments concomitants.

Médicaments induisant les enzymes de la famille UDF-GT (UGT) et supports de médicaments

Utilisation simultanée avec la rifampicine - inducteur non sélectif d’un certain nombre d’enzymes de la famille UGT et de transporteurs de médicaments, y compris: UGT1A9, UGT2B4, P-gp et MRP2, - ont réduit l'exposition à la cangliflozine. La réduction de l'exposition à la canagliflozine peut entraîner une diminution de son efficacité. S'il est nécessaire de désigner un inducteur d'enzymes de la famille UGT et de porteurs de médicaments (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) simultanément à la canagliflozine, il est nécessaire de contrôler la concentration d'hémoglobine glyquée HbA._1c chez les patients recevant de la canagliflozine à raison de 100 mg 1 fois par jour et la possibilité d’augmenter la dose de canagliflozine à 300 mg 1 fois par jour si un contrôle glycémique supplémentaire est nécessaire.

Médicaments inhibant les enzymes de la famille UDF-GT (UGT) et les vecteurs

Probénécide. L'utilisation combinée de canagliflozine et de probénécide, un inhibiteur non sélectif de plusieurs enzymes de la famille UGT, ainsi que des transporteurs de médicaments, notamment UGTIA9 et MRP2, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagloflozine. Étant donné que la kanagliflozine est soumise à deux enzymes différentes, glukuronirovaniyu, de la famille des UGT, et que glukuronirovanie se caractérise par une activité élevée / faible affinité, il est peu probable que des effets cliniquement significatifs d’autres médicaments sur la pharmacocinétique kanagliflozine soient développés.

Cyclosporine. Interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec l’utilisation simultanée de canagliflozine et de cyclosporine - un inhibiteur de la P-gp, du CYP3A et de plusieurs transporteurs de médicaments, notamment: MRP2, - pas observé. Il a été noté le développement de marées transitoires non exprimées avec l’utilisation simultanée de kangagloflozina et de cyclosporine. Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose de canagliflozine. Aucune interaction médicamenteuse significative n'est attendue avec d'autres inhibiteurs de la P-gp.

Vous trouverez ci-dessous des données résumées sur l’effet du partage de médicaments sur l’exposition de la canagliflozine (montre le rapport entre les valeurs moyennes géométriques de l’ASC et de la C_max avec la nomination de médicaments concomitants et sans celui-ci; aucun effet = 1; Intervalle de confiance de 90%). Avec un seul rendez-vous pour les médicaments concomitants, les valeurs de l’ASC sont données. _inf, avec plusieurs - pour AUC ₂₄. Dans les cas suivants, l’ajustement de la dose de cangliglozine n’est pas nécessaire.

Avec l'utilisation combinée de 400 mg de cyclosporine une fois et de 300 mg de kanagliflozine 1 fois par jour pendant 8 jours, les indicateurs AUC et C_max canagliflozine était respectivement de 1,23 (1,19 et 1,27) et de 1,01 (0,91 à 1,11).

Lorsque combiné, utilisation d'une association d'éthinylestradiol à 0,03 mg + de lévonorgestrel à raison de 0,15 mg une fois et de 200 mg de canagliflozine une fois par jour pendant 6 jours_max canagliflozine étaient respectivement de 0,91 (0,88–0,94) et 0,92 (0,84–0,99).

Avec l'utilisation conjointe d'hydrochlorothiazide 25 mg 1 fois par jour pendant 35 jours et de kanagliflozine 300 mg 1 fois par jour pendant 7 jours, indicateurs d'ASC et de C_max canagliflozine était respectivement de 1,12 (1,08 à 1,17) et de 1,15 (1,06 à 1,25).

Avec l'utilisation combinée de metformine 2000 mg une fois et de kanagliflozine 300 mg 1 fois par jour pendant 8 jours, les indicateurs AUC et C_max canagliflozine était respectivement de 1,1 (1,05 à 1,15) et de 1,05 (0,96 à 1,16).

Avec l'utilisation combinée de probénécide 500 mg 2 fois par jour pendant 3 jours et de kanagliflozine 300 mg 1 fois par jour pendant 17 jours, indicateurs de l'ASC et de la C_max canagliflozine était de 1,21 (1,16-1,25) et 1,13 (1-1,28), respectivement.

Avec l'utilisation combinée de 600 mg de rifampicine 1 fois par jour pendant 8 jours et de 300 mg de kanagliflozine une fois, les indicateurs ASC et C_max canagliflozine était respectivement de 0,49 (0,44–0,54) et de 0,72 (0,61–0,84).

Impact de la canagliflozine sur d'autres médicaments

Dans les études cliniques kanagliflozin n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol lévonorgestrel), le glibenclamide, la simvastatine, le paracétamol ou la warfarine avec les données obtenues in vivo et indiquant une faible capacité à induire des interactions médicamenteuses avec des substrats isozymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 et véhicule cationique organique (OCT).

Digoxine. La canagliflozine a eu peu d’effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine. Les patients prenant de la digoxine doivent être correctement surveillés.

Les données résumées ci-dessous concernent l’effet de l’utilisation conjointe de la kanagliflozine sur l’exposition à des médicaments concomitants (rapport entre les valeurs moyennes géométriques de l’ASC et de la C_max avec la nomination de médicaments concomitants et sans celui-ci; aucun effet = 1; Intervalle de confiance de 90%). Avec un seul rendez-vous pour les médicaments concomitants, les valeurs de l’ASC sont données. _inf, avec plusieurs - pour AUC ₂₄, pour le paracétamol - pour l'AUC _0-12. Dans les cas suivants, l'ajustement de la dose de médicaments concomitants n'est pas nécessaire.

Avec l'utilisation combinée de digoxine 0,5 mg 1 fois le premier jour, puis 0,25 mg 1 fois par jour pendant 6 jours et de 300 mg de canagliflozine 1 fois par jour pendant 7 jours_max la digoxine était respectivement de 1,2 (1,12 à 1,28) et de 1,36 (1,21 à 1,53).

Lorsque combiné, utiliser une association d’éthinylestradiol à 0,03 mg + de lévonorgestrel à raison de 0,15 mg une fois et de 200 mg de canagliflozine une fois par jour pendant 6 jours (ASC et C)._max l'éthinylœstradiol était égal à 1,07 (0,99–1,15) et 1,22 (1,1–1,35) et le lévonorgestrel était égal à 1,06 (1–1,13) et 1,22 (1,11–1, 35) respectivement.

En cas d'utilisation conjointe de glibenclamide 1,25 mg une fois et de canagliflozine 200 mg 1 fois par jour pendant 6 jours, l'ASC et le C_max glibenclamide était 1,02 (0,98-1,07) et 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybenzamide - 1,01 (0,96 à 1,07) et 0,99 (0,91 à 1,08) et 3-trans-hydroxyglybénamide - 1,03 (0,97 à 1,09) et 0,96 (0,88 à 1,04), respectivement.

L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide 25 mg 1 fois par jour pendant 35 jours et de canagliflozine 300 mg, 1 fois par jour pendant 7 jours, de l'ASC et du C_max l'hydrochlorothiazide était de 0,99 (0,95 à 1,04) et 0,94 (0,87 à 1,01), respectivement.

En cas d'utilisation combinée de metformine 2000 mg et de kanagliflozine 300 mg 1 fois par jour pendant 8 jours, l'ASC et la C_max la metformine était de 1,2 (1,08–1,34) et 1,06 (0,93–1,2), respectivement.

Avec l'utilisation combinée de paracétamol 1000 mg une fois et de kanagliflozine 300 mg 2 fois par jour pendant 25 jours, l'ASC et le C_max le paracétamol était de 1,06 (0,98 à 1,14) et 1 (0,92 à 1,09), respectivement.

Avec l'utilisation simultanée de 40 mg de simvastatine une fois et de 300 mg de kanagliflozine une fois par jour pendant 7 jours, l'ASC et la C_max la simvastatine était de 1,12 (0,94 à 1,33) et 1,09 (0,91 à 1,31), et l'acide simvastatinique était de 1,18 (1,03 à 1,35) et 1,26 (1, 1–1,45), respectivement.

Avec l'utilisation combinée de warfarine 30 mg une fois et de kanagliflozine 300 mg 1 fois par jour pendant 12 jours, l'ASC et la C_max La (R) -warfarine était à 1,01 (0,96 à 1,06) et 1,03 (0,94 à 1,13), la (S) -warfarine - 1,06 (1 à 1,12) et 1, 01 (0,9 à 1,13) et INR - 1 (0,98 à 1,03) et 1,05 (0,99 à 1,12), respectivement.

Inducteurs d'enzymes de la famille UDF-GT (UGT)

Rifampicine. L'utilisation combinée de la canagliflozine et de la rifampicine, un inducteur non sélectif d'un certain nombre d'enzymes de la famille UGT, notamment UGT1A9, UGT2B4, réduit de 51% l'ASC de la canagliflozine. Une telle diminution de l'exposition à la canagliflozine peut réduire son efficacité. Si nécessaire, l'utilisation conjointe de tels inducteurs de l'UGT (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) avec la canagliflozine devrait envisager d'augmenter la dose à 300 mg 1 fois par jour si les patients sont tolérants à une dose de 100 mg 1 fois par jour, ont une fGRE> 60 ml / min. / 1,73 m 2 et nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire. Chez les patients présentant 45 à 2 FGFR traités simultanément par un inducteur UGT et nécessitant un contrôle glycémique supplémentaire, un autre traitement antihyperglycémique doit être envisagé.

Digoxine. L'administration concomitante de canagliflozine à 300 mg et de digoxine a entraîné une augmentation de l'ASC et du C_max digoxine à 20 et 36%, respectivement. Les patients prenant de la canagliflozine avec de la digoxine doivent être sous contrôle approprié.

Test positif de glycémie dans les urines. Le contrôle glycémique basé sur la surveillance de la glycémie urinaire n’est pas recommandé chez les patients recevant des inhibiteurs du SGLT2, Les inhibiteurs de SGLT2 augmentent l'excrétion de glucose par les reins et entraîneront une réaction positive au contenu de glucose dans les urines. Des méthodes alternatives doivent être utilisées pour le contrôle glycémique.

Distorsion des résultats du test avec le 1,5-anhydroglucitol. Le contrôle glycémique, basé sur la surveillance du taux de 1,5-anhydroglucitol, n'est pas recommandé, car La mesure du 1,5-anhydroglucitol est une méthode peu fiable de contrôle glycémique chez les patients recevant du SGLT2.

Surdose

Symptômes: cas non connus de surdosage de kanagliflozina. Des doses uniques de canagliflozine, atteignant 1 600 mg chez les individus en bonne santé et 300 mg 2 fois par jour pendant 12 semaines chez les patients atteints de diabète de type 2, ont généralement été bien tolérées.

Traitement: en cas de surdosage, il est nécessaire de prendre les mesures de soutien habituelles, par exemple d'éliminer une substance non absorbée du tractus gastro-intestinal, de procéder à une observation clinique et à un traitement de soutien, en tenant compte de l'état clinique du patient. La canagliflozine n'a pas été pratiquement éliminée au cours d'une dialyse de 4 heures. On ne s'attend pas à ce que la canagliflozine soit éliminée par dialyse péritonéale.

Voie d'administration

Précautions substances Kanagliflozine

Général L'utilisation de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n'a pas été étudiée et son utilisation chez cette catégorie de patients est donc contre-indiquée. La canagliflozine est contre-indiquée dans l’acidocétose diabétique, chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique au stade terminal ou chez les patients dialysés, un tel traitement ne sera pas efficace dans ces cas cliniques.

Cancérogénicité et mutagénicité. Les données précliniques ne montrent pas de risque spécifique pour l'homme, selon les résultats d'études pharmacologiques sur la sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et l'ontogénétique.

La fertilité L’effet de la canagliflozine sur la fertilité chez l’homme n’a pas été étudié. L'effet sur la fertilité au cours des recherches sur les animaux n'a pas été observé.

Hypoglycémie avec utilisation simultanée avec d’autres médicaments hypoglycémiques. Il a été démontré que l’utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en complément d’agents hypoglycémiques (dont l’utilisation n’est pas accompagnée par le développement d’une hypoglycémie) a rarement entraîné le développement d’une hypoglycémie. Il est connu que l'insuline et les agents hypoglycémiques qui augmentent sa sécrétion (par exemple, les dérivés de sulfonylurée) provoquent le développement d'une hypoglycémie. Lorsque la canagliflozine était utilisée en association avec une insulinothérapie ou en augmentant sa sécrétion (par exemple, des dérivés de sulfonylurée), la fréquence de l'hypoglycémie était plus élevée qu'avec le placebo.

Ainsi, afin de réduire le risque d'hypoglycémie, il est recommandé de réduire la dose d'insuline ou d'agents augmentant sa sécrétion.

Diminution du volume intravasculaire. La canagliflozine a un effet diurétique en raison d'une augmentation de l'excrétion de glucose par les reins, entraînant une diurèse osmotique, pouvant entraîner une diminution du volume intravasculaire. Dans les études cliniques menées sur la canagliflozine, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associée à une diminution du volume intravasculaire (par exemple, vertiges posturaux, hypotension orthostatique ou hypotension artérielle) a été plus souvent observée pendant les 3 premiers mois avec 300 mg de canagliflozine. Les patients susceptibles d'être plus sensibles aux réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire comprennent les patients recevant des diurétiques de l'anse, les patients insuffisants rénaux de gravité modérée et les patients âgés de 75 ans ou plus.

Les patients doivent signaler les symptômes cliniques de la réduction du volume intravasculaire. Ces réactions indésirables ont souvent entraîné la cessation de l'utilisation de la kanagliflozine et ont souvent été corrigées par la poursuite de l'administration de la kanagliflozine en modifiant le schéma posologique de la prise d'antihypertenseurs (y compris les diurétiques). Chez les patients présentant une diminution du volume intravasculaire, un ajustement de cette pathologie doit être assuré avant le début du traitement par canagliflozine.

Au cours des six premières semaines de traitement par la canagliflozine, il y a eu des cas de légère diminution moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé en raison d'une diminution du volume intravasculaire. Chez les patients prédisposés à une diminution plus importante du volume intravasculaire, comme indiqué ci-dessus, il existait parfois une diminution plus significative du débit de filtration glomérulaire (> 30%), qui a ensuite été résolue et nécessitant parfois des interruptions du traitement par canaglyflozine.

Infections fongiques des organes génitaux. Au cours des essais cliniques, l’incidence de candidose vulvo-vaginale (y compris la vulvovaginite et les infections fongiques vulvo-vaginales) était plus élevée chez les femmes traitées par la canfliflozine que dans le groupe placebo. Les patients avec une candidose vulvo-vaginale dans l'histoire, qui ont reçu un traitement avec la canagliflozine, étaient plus susceptibles de développer cette infection. Parmi les patients traités par la canagliflozine, 2,3% ont eu plus d'un épisode d'infection. La plupart des cas de candidose vulvo-vaginale concernaient les quatre mois suivant le début du traitement par la canagliflozine. 0,7% de tous les patients ont cessé de prendre kanagliflozina en raison d'une candidose vulvo-vaginale. En règle générale, le diagnostic de candidose vulvo-vaginale n’est établi que sur la base des symptômes. Lors d'études cliniques, l'efficacité d'un traitement antifongique local ou oral prescrit par un médecin ou pris seul dans le contexte d'un traitement en cours par la canagliflozine a été constatée.

Dans les études cliniques, la balanite ou la balanoposthite à Candal était plus fréquente chez les patients traités par la canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg par rapport au groupe placebo. La balanite ou la balanoposthite s'est développée principalement chez les hommes non circoncis, et plus souvent chez les hommes ayant une balanite ou une balanoposite dans les antécédents. Chez 0,9% des patients traités par la kangagloflozine, plus d'un épisode d'infection a été noté. 0,5% de tous les patients ont cessé de prendre la kanagliflozine en raison d'une balanite candidale ou d'une balanoposthite. Dans les études cliniques, dans la majorité des cas, l’infection a été traitée avec des antifongiques locaux prescrits par un médecin ou pris seuls, dans le contexte du traitement en cours par la kanagliflozine. De rares cas de phimosis ont été rapportés et parfois une circoncision est pratiquée.

Fractures des os. Dans une étude sur les conséquences cardiovasculaires chez 4327 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire diagnostiquée ou présentant un risque cardiovasculaire élevé, l'incidence des fractures osseuses était de 16,3; 16,4 et 10,8 par 1000 années-patients d’utilisation de la canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg et d’un placebo, respectivement. Un déséquilibre dans l'incidence des fractures s'est produit au cours des 26 premières semaines de traitement.

Dans l'analyse cumulative d'autres études sur la canagliflozine, dans laquelle environ 5 800 patients diabétiques de la population générale ont été inclus, l'incidence des fractures osseuses était de 10,8; 12,0 et 14,1 par 1000 années-patients d’utilisation de la canagliflozine à des doses de 100 et 300 mg et du placebo, respectivement.

Pendant 104 semaines de traitement, la kanagliflozine n’a pas eu d’effet négatif sur la DMO.

Impact sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes. Il n'a pas été établi que la canagliflozine puisse affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être conscients du risque d'hypoglycémie associé à la canagliflozine en association à l'insulinothérapie ou à des médicaments augmentant sa sécrétion, au risque accru de réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire (vertiges posturaux) et à une détérioration gérer les véhicules et les mécanismes dans le développement de réactions indésirables.

Hypotension. La canagliflozine entraîne une diminution du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation de la canagliflozine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux (DFGe 2, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée.

L'hyperkaliémie. La canagliflozine peut provoquer une hyperkaliémie. Les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré, prenant des médicaments qui affectent l’excrétion du potassium, tels que les diurétiques qui épargnent le potassium ou les médicaments qui affectent le SRAA, courent un risque accru de développer une hyperkaliémie (voir «Effets secondaires»). Les patients présentant une insuffisance rénale et les patients prédisposés à l'hyperkaliémie en raison de l'utilisation de médicaments ou pour d'autres raisons médicales nécessitent un contrôle périodique du taux de potassium dans le sérum sanguin après le début de l'utilisation de la canagliflozine.

Hypoglycémie avec l'utilisation combinée d'insuline et de stimulants de la sécrétion d'insuline. L’insuline et les stimulants de la sécrétion d’insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. La canagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est associée à de l'insuline ou à un sécrétagogue d'insuline (voir «Effets secondaires»). Par conséquent, afin de minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé avec la canagliflozine, il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline.

Infections fongiques des organes génitaux. La canagliflozine augmente le risque de contracter des infections fongiques des organes génitaux. Les patients ayant des antécédents d'infections fongiques des organes génitaux et les hommes non circoncis sont les plus exposés (voir «Effets secondaires»). Un contrôle et un traitement appropriés sont nécessaires.

Réactions d'hypersensibilité. Dans le traitement par la canagloflozine, des cas de réactions d'hypersensibilité (par exemple, urticaire généralisée) ont été observés, parfois sévères; ces réactions sont généralement survenues quelques heures ou quelques jours après le début du traitement par canagliflozine. En cas de réactions d'hypersensibilité, il est nécessaire d'arrêter l'utilisation de la canagliflozine, de prescrire un traitement et de contrôler les signes et les symptômes de ces réactions jusqu'à leur résolution (voir «Effets secondaires»).

Fractures des os. Chez les patients traités par la canagliflozine, le risque de fracture osseuse était accru 12 semaines après le début du traitement. Avant de commencer le traitement, les facteurs entraînant un risque accru de fractures doivent être pris en compte (voir «Effets secondaires»).

Augmentation du LDL. L’utilisation de la kanagliflozine a entraîné une augmentation dose-dépendante des taux de LDL (voir «Effets secondaires»). Une surveillance et un traitement appropriés sont nécessaires après le début du traitement par la kanagliflozine.