Cellules souches trouvées dans le pancréas

• L'hypoglycémie

Jusqu'à présent, on pensait que les cellules progénitrices pancréatiques n'existaient pas et la plupart des chercheurs ont abandonné leurs recherches. Cependant, en janvier 2008, les résultats de l'article ont été publiés dans le magazine Cell, dans lequel il était clairement montré que le tissu pancréatique contenait des cellules souches capables de se différencier en cellules bêta productrices d'insuline. L'étude a été menée sur des souris et, si ses résultats sont confirmés pour l'homme, le type de cellule décrit peut devenir un outil indispensable pour le traitement du diabète.

«L'une des caractéristiques les plus intéressantes de ces cellules souches adultes est qu'il est presque impossible de les distinguer des cellules souches précurseurs du pancréas embryonnaires», déclare Harry Heimberg de Vrije Universiteit (Belgique, Bruxelles). «Nous n'avons pas trouvé de différences significatives par rapport aux cellules embryonnaires en examinant leur morphologie et leur schéma d'expression génique. En culture, ils se comportent exactement de la même manière que les cellules qui produisent des éléments producteurs d'insuline lors de l'embryogenèse. "

L'insuline est nécessaire pour que les cellules puissent absorber le sucre dissous dans le sang - la principale source d'énergie du corps. Chez les patients atteints de certaines formes de diabète, en raison de l'incapacité des cellules bêta à produire suffisamment d'insuline, le taux de sucre dans le sang augmente.

Des études antérieures n'avaient pas montré de précurseurs tissulaires dans le pancréas après la naissance. On croyait que les cellules bêta elles-mêmes étaient quelque peu capables de division, reconstituant ainsi la population. "La majorité a cessé de les rechercher car il y en a très peu et ils sont extrêmement faiblement activés."

Dans son travail, Heimberg et ses collègues ont effectué l'opération suivante sur le pancréas de souris: ils ont excisé une partie du canal qui élimine les enzymes de l'organe, ce qui a entraîné une augmentation du nombre de cellules bêta environ deux fois par semaine. La production d'insuline a également augmenté, indiquant l'activité fonctionnelle des nouvelles cellules bêta. Heimberg pense que le processus de régénération est stimulé par la réponse inflammatoire qui se produit après une blessure.

Par la suite, il a été montré que la différenciation de nouvelles cellules bêta dépend du gène de la neurogénine-3 (Neurogénine 3 (Ngn3)), qui joue un rôle clé dans le développement du pancréas dans l’embryogenèse.

Il reste à voir dans quelle mesure les nouvelles données peuvent être extrapolées aux patients souffrant de diabète. Bien qu'il soit possible de traiter le diabète avec des cellules souches uniquement dans un avenir très lointain, des recherches supplémentaires peuvent être formulées sur la base des résultats de ce travail: il est nécessaire de déterminer s'il est possible d'isoler les précurseurs des cellules bêta du pancréas humain et de les maintenir en culture. in vitro, pour ensuite transplanter des patients; et déterminez avec quels facteurs de croissance vous pouvez activer vos propres cellules souches pancréatiques.

Pancréas à cellules souches - premiers succès

Des chercheurs travaillant sous la direction de Hans Klevers (Hans Clevers) de l’Institut Nabrecht (Pays-Bas) ont d’abord isolé et élevé des cellules souches en culture tridimensionnelle pouvant se différencier en deux types de cellules formant le pancréas.

Selon le Dr Klevers, cette réussite a été rendue possible par la méthode d’activation des mécanismes de signalisation induite par les molécules signal de la classe Wnt et la protéine Lgr5, développée par son groupe. Ces mécanismes, généralement inactifs dans le pancréas adulte, sont nécessaires à la formation de cellules souches adultes capables de croître et de se diviser rapidement.

L’approche proposée permet, en modifiant les conditions de culture, d’orienter la différenciation des cellules souches dans deux directions et d’obtenir de grandes quantités de cellules bêta productrices d’insuline et de cellules du canal pancréatique. Les auteurs ont même réussi à faire pousser de minuscules fragments de tissu, appelés organites pancréatiques.

Klevers note que le travail en est encore à ses débuts et que des expériences supplémentaires sont nécessaires pour appliquer l'approche à la culture de cellules humaines. Dans le même temps, les résultats obtenus sont très prometteurs.

À ce jour, les possibilités de traitement des maladies du pancréas sont très limitées, notamment une pénurie de matériel de donneur et une probabilité élevée de rejet de l'organe transplanté. Par conséquent, en cas de succès, les travaux des auteurs pourraient ouvrir de nouveaux horizons pour le traitement des maladies de cet organe vital.

Evgenia Ryabtseva
Portail "Jeunesse éternelle" http://vechnayamolodost.ru sur les documents de l'Organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO):
Cellules souches pancréatiques isolées de souris.

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Support électronique enregistré le 12.03.2009

Certificat d'enregistrement numéro El FS 77-35618

La capacité de restaurer le pancréas avec des cellules souches de la moelle osseuse a été prouvée

Des chercheurs de l'institut de neurochirurgie Maxine Dunitz de Sidars-Sinai ont découvert que le gène de croissance des vaisseaux sanguins augmente la capacité de restauration du pancréas avec des cellules souches de la moelle osseuse chez des souris de laboratoire atteintes de diabète insulino-dépendant.

Les résultats, publiés dans la revue PLoS ONE, représentent une nouvelle perspective sur les mécanismes impliqués dans la régénération des cellules productrices d’insuline et démontrent que la propre moelle osseuse du patient diabétique pourrait ultérieurement devenir un traitement du diabète.

Les scientifiques ont commencé à étudier l'utilisation des cellules souches de la moelle osseuse pour régénérer le pancréas il y a environ 10 ans. Des études récentes examinant un certain nombre de gènes liés au pancréas et à leur délivrance, par greffe d'organe ou par injection dans le sang, ont montré qu'un traitement avec des cellules souches de la moelle osseuse peut guérir ou améliorer l'état des patients diabétiques, ce qui a été confirmé par des expériences. sur des souris expérimentales. Mais on savait peu de choses sur la façon dont les cellules souches affectent les cellules bêta, c'est-à-dire cellules du pancréas qui produisent de l'insuline, et il n'a pas été complètement compris comment contribuer à la mise à jour continue des cellules bêta et à la restauration de la production d'insuline.

Lorsque des chercheurs de Cedars-Sinai ont modifié les cellules souches de la moelle osseuse en assurant l'expression d'un gène spécifique (facteur de croissance endothélial vasculaire ou VEGF), la restauration du pancréas a été restaurée et le pancréas chez la souris a été en mesure de produire de nouvelles cellules bêta. Les cellules souches modifiées par le VEGF ont favorisé la croissance des vaisseaux sanguins nécessaires et soutenu l'activation des gènes associés à la production d'insuline. Les cellules souches de la moelle osseuse modifiées par un autre gène, PDX1, ont joué un rôle important dans le développement et le maintien des cellules bêta, ce qui a permis une récupération temporaire mais instable des cellules bêta.

«Notre étude est la première à démontrer que le VEGF favorise la revascularisation et la restauration du pancréas après une lésion. Cela démontre les avantages cliniques potentiels de l'utilisation de cellules souches de la moelle osseuse modifiées pour exprimer ce gène dans le traitement du diabète insulino-dépendant », a déclaré John S. Yiwu, professeur et vice-président du département de neurochirurgie de Cedars-Sinai, Sr. l'auteur d'un article publié dans la revue.

Le diabète a été inversé chez 5 des 9 souris ayant reçu des injections de cellules modifiées par le VEGF, une glycémie presque normale a été maintenue pendant le reste de la période d'étude de 6 semaines. Les 4 souris restantes ont survécu et pris du poids, ce qui suggère que le traitement a donné des résultats positifs, même si cela n’a pas permis d’inverser complètement la maladie. Des études de laboratoire ont ensuite confirmé que les cellules génétiquement modifiées survivaient et se développaient dans le pancréas, favorisant ainsi le développement d'un système de vaisseaux sanguins et de cellules bêta.

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Cellules Souches Pancréatiques

Les charlatans et les escrocs comme Zakharov proposent un traitement du diabète avec des cellules souches. Il est établi depuis longtemps que l’introduction de cellules souches provoque très souvent le cancer!

dans les médias, discutez des causes de décès d'artistes célèbres.
Récemment, les médias ont publié des informations selon lesquelles Mikhail Zadornov et Dmitri Hvorostovsky pourraient contracter une maladie mortelle pour la même raison. les artistes auraient pu recourir à une sorte d '«injection de jeunesse» constituée de cellules souches. Cette conclusion a été tirée par des experts qui ont remarqué que, peu avant la mort, les étoiles ci-dessus ont commencé à paraître beaucoup plus jeunes que leur âge. En 2011, une infirmière de clinique privée a donné une interview dans laquelle elle affirmait savoir pertinemment qu'Alexander Abdulov avait eu recours à ce type de traitement. De plus, voyant la dynamique positive, il a amené ses amis dans l’institution, en particulier Oleg Yankovsky. Alors, Zadornov et Khvorostovsky peuvent-ils également recourir à des "injections de jeunes"?

Selon la publication «d'arguments et de faits», la mort d'autres stars du cinéma et de la pop populaire: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina et Friske est également à l'origine de ce moyen miraculeux de rajeunissement. La disparition soudaine des artistes s’explique ainsi: ils pourraient tous s’impliquer dans le traitement des cellules souches embryonnaires, ce qui, selon la recherche, conduit parfois à l’effet inverse. Selon un article de la revue scientifique "Cellules souches et médecine translationnelle", ce type de rajeunissement provoque parfois des dommages irréparables au corps humain.

Cependant, il est impossible d'affirmer que c'est le traitement par cellules souches qui a causé la mort de personnes favorites, car il n'existe aucune preuve irréfutable de ce fait. mais il y a des allusions indirectes à ce que c'était exactement le cas, explique l'auteur d'une publication populaire. «Dans certains cas, ces cellules empêchent le développement du cancer, dans d'autres, elles contribuent: la cellule souche mésenchymateuse peut dégénérer en une soi-disant cellule souche cancéreuse, ce qui donne lieu à tumeurs. de plus, c'est généralement le plus malin et le plus tenace.

La dernière propriété est l'une des principales pour les cellules souches. et en cela, elles ressemblent beaucoup aux cellules cancéreuses », explique un article intitulé« Cellules cancéreuses, cellules souches cancéreuses et cellules souches mésenchymateuses: leur effet sur le développement du cancer ». Un certain nombre de stars qui ont profité des «injections de jeunesse» ont évité la mort. Sophia Rotaru et le Lion Leschenko sont cités en exemple. cela montre: il est presque impossible de deviner si la thérapie par cellules souches convient à une personne spécifique. cela, comme le rapporte la presse, est similaire au "jeu de dés à coudre".

SUBSTITUTION DE β-CELLULES DE LA GLAND DE PANCRUS DANS LE DIABETES MELLITUS Texte d'un article scientifique sur la spécialité "Médecine et soins de santé"

Résumé d'un article scientifique sur la médecine et la santé publique, l'auteur d'un ouvrage scientifique est S. Pellegrini, V. Sordi et L. Piemonti.

Les patients atteints de diabète sucré (DM) souffrent de destruction ou de carence en cellules B du pancréas. Leur remplacement par des cellules produisant de l'insuline, fonctionnellement complètes, est le seul moyen possible de guérir cette maladie. Malgré l'efficacité réussie de l'antiglycémie et la réduction du risque de complications secondaires, la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques ou du pancréas chez l'homme est compliquée par la nécessité de maintenir une immunosuppression à vie et par une réduction du nombre de donneurs d'organes. Dans cet article, nous avons présenté un aperçu des approches actuelles visant à trouver des sources illimitées adaptées à la transplantation de cellules productrices d’insuline sensibles au glucose. Nous discutons en particulier des aspects complexes des mécanismes de prolifération des cellules b et / ou de leur néogenèse in vivo, des difficultés d’utilisation des îlots pancréatiques xénogéniques, ainsi que des avancées actuelles dans le domaine de la différenciation des cellules souches polypotentes embryonnaires et induites (la source la plus prometteuse et la plus significative). cellules).

Sujets connexes dans la recherche médicale et sanitaire, auteur de l'ouvrage scientifique - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantation de cellules β dans le diabète sucré

Les patients atteints de diabète sucré souffrent soit de la destruction des cellules du pancréas, soit de la détérioration progressive de leur fonction. Ainsi, la transplantation d’une population intacte de cellules n’est pas possible. Il est clair qu’il existe une possibilité d’immunosuppression accrue et plus de C'est une source illimitée de cellules sécrétant de l'insuline et sensibles au glucose. In vivo, en particulier, les aspects complexes de la prolifération dans les cellules et / ou de la néogenèse in vivo et les sources les plus prometteuses et les plus pertinentes des cellules in-cell.

Texte des travaux scientifiques sur le thème «Remplacement des cellules β du pancréas dans le diabète sucré»

Le diabète. 2013; (3): 11-20

Substitution de cellules p pancréatiques dans le diabète sucré

1.2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piedmonti L.

Institut de recherche sur le diabète, hôpital San Raffaele, Milan, Italie

2 Université Insubria, Varese, Italie

Les patients atteints de diabète sucré (DM) souffrent de destruction ou de carence en cellules B du pancréas. Leur remplacement par des cellules produisant de l'insuline, fonctionnellement complètes, est le seul moyen possible de guérir cette maladie. Malgré l'efficacité réussie de l'antiglycémie et la réduction du risque de complications secondaires, la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques ou du pancréas chez l'homme est compliquée par la nécessité de maintenir une immunosuppression à vie et par une réduction du nombre de donneurs d'organes. Dans cet article, nous avons présenté un aperçu des approches actuelles visant à trouver des sources illimitées adaptées à la transplantation de cellules productrices d’insuline sensibles au glucose. Nous discutons en particulier des aspects complexes des mécanismes de prolifération des cellules b et / ou de leur néogenèse in vivo, des difficultés d’utilisation des îlots pancréatiques xénogéniques, ainsi que des avancées actuelles dans le domaine de la différenciation des cellules souches polypotentes embryonnaires et induites (la source la plus prometteuse et la plus significative). cellules).

Mots clés: diabète; les cellules B pancréatiques; la prolifération; cellules souches

transplantation de cellules v dans le diabète sucré

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Institut de recherche sur le diabète, Ospidale San Raffaele, Milan, Italie 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italie

Les patients atteints de diabète sucré souffrent soit de la destruction des cellules du pancréas, soit de la détérioration progressive de leur fonction. Ainsi, la transplantation d’une population intacte de cellules n’est pas possible. Il est clair qu’il existe une possibilité d’immunosuppression accrue et plus de C'est une source illimitée de cellules sécrétant de l'insuline et sensibles au glucose. In vivo, en particulier, les aspects complexes de la prolifération dans les cellules et / ou de la néogenèse in vivo et les sources les plus prometteuses et les plus pertinentes des cellules in-cell.

Mots-clés: diabète sucré; cellules du pancréas; prolifération; cellules souches

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), en 2012, environ 347 millions de personnes dans le monde étaient atteintes de diabète sucré. Selon les prévisions, ce nombre devrait atteindre 552 millions d’ici 2030 [1]. Ce nombre inclut les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 (diabète de type 1, diabète de type 2), dont la part représente respectivement 10% et 90% du nombre total de patients diabétiques [2]. Le T1DM et le T2DM sont caractérisés par un déficit en insuline, qui provoque une hyperglycémie, qui peut à son tour entraîner de graves problèmes de santé, notamment l'acidocétose, l'insuffisance rénale, les maladies cardiovasculaires, la neuropathie et la cécité. Le DT1 est une maladie chronique caractérisée par la destruction des cellules B du pancréas produisant de l'insuline à la suite de processus auto-immuns. Habituellement, cette maladie survient chez les personnes de moins de 30 ans. D'autre part, le DT2 est causé par

principalement par la présence d'une résistance à l'insuline, et dans la plupart des cas, s'accompagne d'obésité et survient à un âge avancé. Les principales méthodes de traitement de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 1 et chez certains patients atteints de diabète de type 2 sont l'administration d'insuline exogène et une surveillance régulière de la glycémie. Néanmoins, malgré sa capacité à sauver la vie du patient, l’insulinothérapie ne permet pas la reprise d’une régulation physiologique normale de la glycémie et n’élimine le risque d’états hypoglycémiques et de complications à long terme [3]. Ces dernières années, grâce à l’utilisation de nouvelles technologies, des thérapies telles que l’insuline à libération lente ou les pompes à insuline (pompes) ont été développées, ce qui a considérablement amélioré le contrôle de la glycémie et la qualité de vie des patients diabétiques. Cependant, ces méthodes ne permettent pas

Il est conseillé de guérir cette maladie [4]. Le seul moyen de guérir le diabète est de créer une nouvelle source de lymphocytes B pouvant remplir deux fonctions essentielles: l’évaluation du taux de sucre dans le sang et la sécrétion d’insuline dépendante du glucose.

Remplacement de cellules par d'autres cellules

Cellules allogéniques d'un adulte

Actuellement, le seul moyen de guérir les patients atteints de diabète de type 1 consiste à greffer des îlots pancréatiques ou pancréatiques. Transplanter un organe pancréatique entier est un moyen très efficace d’obtenir et de maintenir un contrôle physiologique à long terme de la glycémie. Cependant, en raison des différents risques associés à la réalisation d'une intervention chirurgicale, cette méthode est rarement utilisée pour traiter le diabète [5]. En revanche, la transplantation d'îlots pancréatiques nécessite une intervention chirurgicale peu invasive, car elle fait partie d'une intervention percutanée contrôlée par rayons X et consiste à administrer le médicament contenant les îlots au foie du receveur par la veine porte [6]. Une greffe fonctionnelle chez un patient diabétique de type 1 élimine les épisodes hypoglycémiques, corrige le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c), réduit ou élimine totalement le risque de complications secondaires associées à cette maladie et permet, dans les cas optimaux, d'atteindre l'indépendance de l'insuline [7]. Les résultats et la sécurité de la procédure de transplantation de cellules d'îlots pancréatiques sont en constante amélioration. Selon les données présentées dans le registre de greffe d’îlots collaboratifs (CITR) [7], l’indicateur de l’indépendance de l’insuline en termes de

3 ans après la transplantation s'améliore constamment. Au début (1999-2002), il était de 27%, puis au stade intermédiaire (2003-2006) - 37% et au cours des dernières années (2007-2010) - 44%. En outre, cinq centres indépendants (Edmonton, Minnesota, Genève, Milan et Lille) ont indiqué avoir atteint des indicateurs d'indépendance de l'insuline 5 ans après la chirurgie, soit plus de 50% [8], ce qui correspond pratiquement aux résultats obtenus avec la transplantation de tout le pancréas, selon selon le registre international des greffes de pancréas. Actuellement, dans plusieurs pays, dont le Canada, le Royaume-Uni, la Suède et les pays scandinaves, la Suisse et l'Australie, la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques est complètement transférée de la catégorie des technologies étudiées à la pratique clinique. Cependant, la procédure de transplantation de cellules du pancréas est actuellement

Le diabète. 2013; (3): 11-20

Les lésions ne peuvent pas être considérées comme une intervention standard en raison de deux problèmes principaux: le besoin d'immunosuppression à vie (accompagné de nombreux effets secondaires indésirables) et le manque de capacité à prélever le pancréas de donneurs dont l'activité cardiaque est préservée et la mort cérébrale constatée. Ces dernières sont la seule source possible de cellules d'îlots pancréatiques humains pouvant être utilisées en clinique. Pour ces raisons, la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques ne concerne que les patients diabétiques chez qui, malgré une insulinothérapie minutieusement contrôlée, il existe une instabilité métabolique inexpliquée, compliquée d'épisodes récurrents d'hypoglycémie [9]. Dans de tels cas, il est particulièrement nécessaire d’élaborer de nouvelles stratégies pour résoudre le problème de la restauration de la fonction endocrinienne du pancréas chez les patients atteints de diabète. Dans cet article de synthèse, nous aborderons de nombreuses approches médicales étudiées de manière intensive, en particulier la prolifération / régénération des cellules B, la xénotransplantation et la différenciation des cellules souches embryonnaires ou polypotentes (Fig. 1).

Autotransplantation de cellules chez l'adulte (prolifération cellulaire ou transdifférenciation in vivo / ex vivo)

Contrairement au sang, à la peau ou aux intestins, dont les tissus sont caractérisés par un taux de changement cellulaire relativement élevé, les cellules B des îlots pancréatiques constituent une population de cellules inactives, alors que chez les souris d'un an, le taux de prolifération de ces cellules est de 0,1 à 0,3% / jour [ 10]. Cependant, des études récentes ont également montré que la masse des cellules B est sous contrôle dynamique et que la masse cellulaire réelle détermine la relation entre la réplication et l'apoptose [11, 12]. Chez l'homme, l'expansion naturelle du pool de cellules B se produit pendant la période néonatale, puis s'estompe progressivement pendant la petite enfance [13]; Chez l'adulte, une réplication accrue des cellules B peut survenir dans certaines conditions physiologiques et pathologiques, telles que la grossesse [14], ou lors du développement d'une résistance à l'insuline provoquée par l'obésité [15]. Ainsi, chez les patients diabétiques, vous pouvez utiliser des médicaments spéciaux pour augmenter le nombre de cellules B in vivo aux fins de transplantation et vous pouvez également stimuler la prolifération de cellules endogènes in vivo pour augmenter le pool de cellules B. En fait, chez les patients atteints de DT1, une régénération des lymphocytes B a été observée à la fois au moment du diagnostic [16] et plusieurs années après la détection de la maladie [17, 18]. De plus, Y. Dor et al. dans une étude portant sur le suivi de lignées cellulaires chez la souris, une augmentation significative de l'indice mitotique des cellules b a été observée après un léger traumatisme du pancréas par

Le diabète. 2013; (3): 11-20

Remplacement des cellules p par des cellules non-in-cell

Cellules Souches Pancréatiques

Substitution de cellules par cellules

Ductal ou a-cells

Îlots (humains ou xénogéniques)

Lymphocytes B appropriés pour la transplantation

Cellules souches embryonnaires

Augmentation du nombre de cellules (in vivo / ex vivo)

Cellules souches polypuissantes induites

Cellules p # Cellules a # Cellules des conduits À propos des cellules souches p.zh. Cellules souches embryonnaires Cellules iPS Figure. 1. Approches expérimentales du traitement du sucre dibet visant à augmenter le nombre de cellules p dans le corps du patient.

70% d'un organe [19] ou l'ablation génétique sélective de cellules B [20]. La transfection de diverses molécules impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, telles que les cdks et les cyclines, dans les îlots pancréatiques de rongeurs et d’êtres humains dans des conditions ex vivo, entraîne une augmentation du taux de réplication des cellules b [21, 22], mais l’expression à long terme de ces molécules augmente également le risque oncogenèse. Une option plus sûre consiste à ajouter divers facteurs de croissance à la culture cellulaire, tels que l'hormone de croissance (GH), le peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1) ou le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), connus pour leur capacité à augmenter le taux de cellules de rongeurs [23]; mais, malheureusement, une augmentation de la prolifération s'accompagne d'une perte des principales propriétés des cellules B, telles que la capacité à exprimer la Pdx-1 ou l'insuline [24]. D'après les résultats d'études cliniques préliminaires d'efficacité menées auprès de patients recevant du GLP-1, on pense qu'un traitement in vivo utilisant des analogues du GLP-1 à longue durée d'action (exénatide ou liraglutide) peut stimuler la réplication des lymphocytes B chez les patients. souffrant de diabète de type 2 [23, 25]. Cependant, il est nécessaire d'obtenir des résultats à long terme, prouvant la présence d'un tel effet positif chez les patients.

Récemment, il a également été montré que la prolifération des cellules B pouvait être influencée par une nouvelle hormone, la bêta-tatrophine, principalement exprimée dans le foie et le tissu adipeux. L'expression transitoire de la bétatrophine dans le foie chez la souris provoque une prolifération significative des cellules B, une augmentation de la masse des cellules B et améliore la tolérance au glucose [26]. Le mécanisme d'action de la bétatrophine chez la souris et chez l'homme n'a pas encore été étudié, mais la possibilité d'utiliser cette hormone présente un grand intérêt.

En ce qui concerne les options permettant d’influencer la prolifération des cellules b, la thérapie génique a également été tentée en inversant l’insertion de gènes capables de prolonger la viabilité des cellules b. Au cours des 30 dernières années, toute une série de lignées cellulaires de rongeurs a été développée [27, 28], et de nombreuses tentatives ont été faites pour créer des lignées de cellules B humaines dérivées de différentes parties du pancréas, mais ces cellules ont été extrêmement faibles pour produire de l'insuline, ou cette capacité a été limitée à plusieurs passages de la lignée cellulaire [29, 30]. En 2005, M. N ° gshYta et al. [31] ont décrit la création réussie d'une lignée cellulaire b NAKT-15 humaine fonctionnelle, censée permettre, à long terme, la thérapie cellulaire du diabète, mais depuis 2005,

la communication sur l'utilisation de cette lignée cellulaire n'a pas été publiée. En 2011, une autre lignée de cellules B humaines [32] a été développée à partir de cellules embryonnaires pancréatiques modifiées avec un vecteur lentiviral exprimant SV40LT sous le contrôle d'un promoteur de l'insuline. Les insulinomes apparus après l'implantation de souris SCID ont ensuite été transformés avec un vecteur lentiviral exprimant la transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTERT), puis réimplantés dans d'autres souris SCID afin d'améliorer davantage la prolifération des cellules B. Une autre lignée cellulaire, EndoC-VS, capable de sécréter de l'insuline en réponse à une stimulation par le glucose, a également été décrite. Cette lignée cellulaire était stable au moins à 80 passages et exprimait de nombreux marqueurs spécifiques des cellules B, sans toutefois exprimer de manière significative les marqueurs d'autres types de cellules pancréatiques. Compte tenu de la question de l'utilisation clinique, il convient de noter qu'une lignée de cellules B humaines de deuxième génération est actuellement en cours de développement en utilisant des techniques «d'immortalité» réversible des cellules, ce qui évite le risque associé à l'utilisation de cellules traitées massivement avec des gènes potentiellement associés à l'oncogenèse..

Un autre point de vue complètement différent est l'hypothèse selon laquelle dans des conditions telles que la grossesse ou l'obésité, le mécanisme responsable de l'augmentation du nombre de cellules B est la néogenèse, et non la prolifération. Cette hypothèse est corroborée par une récente autopsie du pancréas humain pratiqué pendant ou après la grossesse: Butler AE et al. [33] ont observé une augmentation du nombre de nouveaux petits îlots, mais pas une augmentation de la réplication des lymphocytes B, une augmentation de la taille des îlots ou une modification de la sévérité de l'apoptose. Les auteurs ont également observé une augmentation du nombre de cellules insulino-positives dans les canaux, ce qui indique la capacité des cellules du canal à se différencier en cellules B dans certaines conditions ou que les cellules souches / progénitrices du pancréas sont situées dans les canaux pancréatiques. Dans des études antérieures, les cellules considérées comme des cellules souches pancréatiques étaient également localisées parmi les cellules exocrines et les îlots endocriniens, ce qui indique la large distribution de ces cellules dans le pancréas, ainsi que l'absence de leur description exacte [34]. Des expériences dans lesquelles des rats ont été réséqués à 90% de la masse du pancréas ont montré la présence d'une capacité de régénération prononcée de cet organe chez l'adulte [19, 35]. Dans le même temps, une étude récente a montré que ce type de régénération correspond au paradigme différenciation-re-différenciation, selon lequel les cellules matures des canaux pancréatiques se différencient dans un état similaire à celui des cellules progénitrices, puis

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Ils réagissent avec la formation de tout type de cellules pancréatiques, y compris les cellules B [36]. Dans cette étude, les auteurs ont également observé une augmentation du taux de prolifération des cellules B stockées. En conséquence, la réplication et la néogenèse ne sont pas des processus mutuellement exclusifs et contribuent au maintien de la masse requise du pool de cellules b après la naissance. Cependant, selon l'espèce et l'âge de l'individu, chacun de ces mécanismes peut avoir un degré de signification différent [37].

La capacité des cellules a à servir de source possible de formation de cellules productrices d’insuline a été étudiée car, chez les patients diabétiques, ces cellules sont préservées [38] et, avec les cellules b, sont les cellules endocrines les plus nombreuses. Collombat, R. et al. Il a été récemment établi que l'expression ectopique de Pax4 est capable d'accélérer la transformation des cellules a matures en cellules b, leur permettant de guérir le diabète induit par voie chimique chez la souris [39]. De plus, F Thorel et al. a également confirmé la capacité de différenciation des cellules a puisque, dans des expériences utilisant un modèle d'ablation sélective des cellules b à l'aide de la toxine diphtérique, les auteurs ont observé la possibilité d'une conversion spontanée des cellules a en nouvelles cellules b fonctionnelles [40]. La présence d’une telle possibilité chez l’homme n’a pas été établie et les résultats d’expériences sur le diabète induit chimiquement chez les primates inférieurs n’ont pas révélé la capacité des cellules B à se régénérer [41].

Cellules germinales xénogènes ou adultes

L'un des moyens les plus évidents d'obtenir un grand nombre d'îlots requis pour la thérapie de transplantation du diabète consiste à utiliser les îlots de Langerhans, obtenus d'autres espèces. La plupart des tentatives dans ce domaine ont été orientées vers l'utilisation des îlots pancréatiques du porc, pour diverses raisons: 1) le pancréas de porc, produit dérivé de la production de viande de porc, a été utilisé pendant de nombreuses années avant le développement de l'insuline humaine recombinante; source exogène d'insuline; 2) les îlots du pancréas du porc régulent le taux de glucose dans le même intervalle physiologique que chez l'homme; 3) en utilisant des technologies similaires à celles utilisées chez l'homme pour isoler les cellules d'îlots, il est possible d'atteindre une productivité élevée dans l'obtention de cellules d'îlots de porc et 4) les porcs sont aptes à la modification génétique afin de rendre leurs îlots pancréatiques plus aptes à la transplantation humaine [42]. Cependant, l'utilisation répandue des cellules d'îlots de porc chez l'homme est limitée par deux problèmes principaux. Le premier est le risque de développer une réaction de rejet immunologique super-aiguë, car les humains ont des anticorps formés naturellement qui réagissent avec le saccharide Galactose-alpha-1,3-Galactose (Gal), exprimé

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sur des cellules de mammifère inférieures, mais non exprimées sur des cellules humaines ou de singe [43], et la liaison des anticorps aux antigènes de Gal entraîne une activation presque immédiate du système du complément, suivie de la destruction du greffon. Le second est le risque de zoonose, car les séquences géniques du rétrovirus endogène porcin (PERV) in vitro peuvent provoquer l'infection de diverses cellules de mammifère [44, 45], et ces séquences peuvent être activées après la xénotransplantation [46]. Afin de résoudre le problème associé à la réaction de rejet immunologique trop aiguë, plusieurs porcs transgéniques, y compris des porcs Gal knockout [47], transgéniques dans des cellules d'îlots pancréatiques humains, régulant le système du complément (hCD46) [48], ont été créés. avec expression transgénique de LEA29Y (variant de haute affinité de l'inhibiteur de la costimulation des cellules T, CTLA-4Ig) sous le contrôle du gène de l'insuline porcine [49]. En dépit des résultats encourageants obtenus [50], il est maintenant évident qu'un schéma d'immunosuppression puissant est requis pour la xénotransplantation [51]. Une autre stratégie actuellement étudiée pour résoudre le problème de l'immunogénicité des cellules porcines est la microencapsulation des cellules d'îlots: les cellules sont recouvertes d'une membrane biocompatible (le plus souvent il s'agit d'alginate de baryum) et, du fait du changement de poids moléculaire sous l'action de la substance capsulaire, les cellules peuvent être masquées des effets du système immunitaire hôte. En 2000, Rayat GR et al. ont montré que l’encapsulation in vitro protège les cellules des îlots de porcs nouveau-nés des effets cytotoxiques des anticorps humains et du système du complément, ainsi que l’élimination du diabète de souris athymiques [52]. Des études ont été menées sur des primates inférieurs [53] et sur des sujets humains [54], dans lesquelles aucun traitement immunosuppresseur exogène n'a été effectué. Malgré des résultats prometteurs obtenus avec des cellules d'îlots porcins encapsulées qui conservent leur capacité fonctionnelle pendant au moins 6 mois [53], [55], il reste à déterminer si elles conserveront leur viabilité et leur fonctionnement à long terme. Il est impossible d'éviter la possibilité de transmission d'une infection rétrovirale endogène de porcs lors d'une transplantation d'organes et de tissus, car les séquences codantes et les éléments viraux sont présents en nombres différents dans les noyaux de toutes les cellules porcines [56]. Cependant, les données obtenues indiquent que ces virus ne constituent pas un danger significatif pour ceux qui entrent en contact avec le patient (par exemple, les proches, le personnel médical). Dans d’autres études examinant ce problème, les signes de transmission du PERV de cellules porcines à des cellules humaines sensibles à ces virus in vitro n’ont pas été détectés [57, 58] et aucun signe d’infection rétrovirale n’a été décelé chez les patients ayant déjà reçu

Traitement avec du tissu de porc [58, 59]. Ces études réduisent l’importance de ces problèmes, mais pour déterminer avec précision le risque réel de transmission du PERV aux greffés, il est nécessaire de mener d’autres études précliniques et de disposer de davantage d’expérience in vivo. Ainsi, des résultats prometteurs ont été récemment obtenus en termes d’augmentation de la durée de survie et d’accroissement de la sécurité des cellules d’îlots porcins transplantées. Cependant, il subsiste un certain nombre de problèmes non résolus, tels que la création d’un porc donneur transgénique optimal, la sélection de médicaments immunosuppresseurs, l’encapsulation de cellules.

Remplacement des cellules B par d'autres cellules non-B

Différenciation des cellules souches embryonnaires

Actuellement, la technique de différenciation des cellules souches offre de nombreuses opportunités pour la thérapie cellulaire de pathologies, telles que le SDS, causées par la violation d'un type de cellules. De nombreux types de cellules souches ont été étudiés [34], mais les cellules souches embryonnaires (CES) sont considérées comme les plus prometteuses car elles ont une capacité de prolifération presque illimitée et peuvent se différencier en presque tous les types de cellules somatiques. Les premières tentatives de différenciation des CSEh dans les cellules B étaient dues à la présence d'un avantage dans la sélection et à la croissance ultérieure de cellules indifférenciées qui exprimaient spontanément l'insuline [60] ou la nestine [61], mais la quantité d'insuline résultante était très faible. Le groupe Baetge a fait un pas en avant important: dans le but de mettre au point un protocole de différenciation, il a étudié les signaux stimulant le développement et capables d'induire l'organogenèse du pancréas in vivo, ce qui aurait dû permettre en fin de compte d'obtenir les premières cellules endodermiques définies [62]. puis les cellules qui produisent l'insuline [63]. En utilisant ce protocole de différenciation en cinq étapes, correspondant à chacune des étapes de la formation du pancréas, les auteurs ont réussi à former environ 7% de cellules capables de produire de l'insuline in vitro. Plus tard, les deux autres groupes de chercheurs, utilisant des conditions de culture cellulaire différentes, ont confirmé les données que les CES sont capables de différencier en cellules productrices d'insuline, bien qu'elles soient moins efficaces [64-66]. Plus tard, Baetge et ses collègues ont amélioré leurs résultats en optimisant le protocole de différenciation in vitro et en transplantant des cellules progénitrices pancréatiques dérivées de CSE chez des souris, de sorte qu'après trois mois in vivo, les cellules implantées se sont différenciées en cellules endocrines matures capables de réguler

glycémie après une induction expérimentale antérieure du diabète [67]. Le même groupe de chercheurs, en optimisant davantage le protocole de différenciation de la lignée ESC CyT49, a récemment mis au point un système évolutif et standardisé permettant d'obtenir des cellules progénitrices fonctionnellement complètes à partir de CES humains [68], ce qui constituait également un grand pas en avant vers la mise en œuvre clinique. Malgré des progrès significatifs, les trois principaux problèmes limitent l'applicabilité des cellules productrices d'insuline dérivées des CES. Tout d'abord, étant donné que ces cellules sont polypotentes, des cellules non différenciées in vivo servent de source au développement de tératomes et leur transplantation conduira inévitablement à la formation d'une tumeur en raison de la présence de certaines cellules non différenciées résiduelles [67]. Plusieurs tentatives ont été faites pour rechercher des marqueurs de surface qui permettraient la sélection de cellules progénitrices pancréatiques [69, 70] ou n'éliminent que les cellules lipopotentes [71], mais la sécurité des cellules sélectionnées doit également être approfondie. Un autre problème non résolu est lié aux données selon lesquelles toutes les lignées de cellules ESC ont un degré différent de tendance à se différencier en cellules pancréatiques [72]. À cet égard, pour identifier les lignées ESC pouvant faciliter la détermination de la conformité génétique des cellules du donneur aux cellules du patient et prévenir ainsi le rejet de greffe et la nécessité d'une immunosuppression à vie, il est nécessaire d'étudier de nombreuses lignées cellulaires (et d'optimiser le protocole de différenciation en conséquence). Le dernier grand problème, qui limite largement l'utilisation des CES dans de nombreux pays du monde, est l'existence d'aspects éthiques liés à la nécessité de détruire des embryons humains pour obtenir ces lignées cellulaires.

Différenciation des cellules souches polypotentes induites

En 2006, une solution possible à de nombreux problèmes liés à l'utilisation des CES a émergé, lorsque Yamanaka et ses collègues, à travers l'expression forcée de

Quatre gènes (OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC) ont été en mesure de reprogrammer le développement des cellules somatiques de souris adultes [73] et adultes [74] avec la formation de cellules souches polypuissantes induites (iPSC). Ces cellules conservent les propriétés fondamentales des CSE, telles que la nipotentialité et la capacité de s'auto-entretenir, tout en offrant la possibilité de former des cellules autologues pouvant être utilisées pour la thérapie cellulaire. Récemment, des CSPi humaines ont été obtenues en reprogrammant de nombreux types de cellules somatiques [75], et de nombreuses études ont rapporté une différenciation réussie de ces cellules en neurones, cardiomyocytes, hépatocytes ou maladies hématopoïétiques.

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cellules [76]; Cependant, les cellules différenciées dérivées de iPSC peuvent également être utiles dans la modélisation de maladies in vitro et / ou la recherche de médicaments. Ainsi, ces cellules peuvent servir de source alternative et plus puissante de cellules souches utilisées pour traiter diverses maladies, notamment le diabète de type 1. K. Tateishi et al. en 2008, l'iPSC a été signalé avec succès pour la différenciation réussie en cellules productrices d'insuline [77] en utilisant le protocole en quatre étapes décrit pour la différenciation des CES [64]. Les cellules obtenues à partir de iPSC étaient positives pour le peptide C et le glucagon et réagissaient en glucose, cependant, la sécrétion d'insuline par ces cellules était excessivement faible. Des résultats impressionnants ont été rapportés dans plusieurs études in vitro dans lesquelles les auteurs ont utilisé d'autres protocoles imitant les mécanismes du développement pancréatique in vivo afin de diriger la différenciation de l'iPSC dans des cellules de type B [78-80]. Des cellules produisant de l'insuline ont également été obtenues à partir de l'iPSC, formée à la suite de la reprogrammation des fibroblastes de deux patients atteints de diabète [81], ce qui a fourni une opportunité non seulement pour la mise en œuvre de la thérapie cellulaire par autotransplantation dans le diabète, mais également pour la modélisation in vitro de cette maladie. En outre, des cellules iPSC humaines ont été obtenues en reprogrammant des cellules B pancréatiques et en se différenciant par la suite en cellules productrices d'insuline, qui présentaient une efficacité supérieure à celle obtenue grâce à la différenciation par iPSC, obtenue en reprogrammant des cellules non iPSC. cellules du même patient [82]. Les résultats de ces travaux montrent que les CSPi possèdent la mémoire épigénétique de la cellule d'origine même après une reprogrammation, et que non seulement les CSE, mais également les lignées cellulaires des CSPi sont caractérisées par divers degrés de capacité à se différencier en cellules B. Cependant, dans une étude réalisée par J.M. Polo et al. en utilisant des lignées cellulaires iPSC obtenues en reprogrammant diverses cellules somatiques de souris, il a été montré que, lors des premiers passages, l'iPSC conservait la mémoire épigénétique temporaire de leurs précurseurs somatiques, ce qui affectait l'expression des gènes et la capacité de différenciation, et que lors des passages ultérieurs de ces cellules il y a un affaiblissement significatif de ces différences, ce qui indique que, avec un nombre élevé de passages, toutes les lignées cellulaires iPSC ont le même degré de capacité de différenciation. e [83]. Cependant, mis à part la capacité de différenciation, le principal problème associé à l'utilisation de iPSC est leur sécurité. En fait, outre les propriétés oncogènes dues à la polypotentialité, l’utilisation des oncogènes pour la reprogrammation, ainsi que le fait que les oncogènes sont insérés de manière irréversible dans le génome de la cellule (en raison de l’utilisation de rétrovirus et de lentivirus) peuvent

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tumeurs malignes. Des études ont été menées qui n'intègrent pas les vecteurs adénoviraux, les vecteurs épisomaux et les stratégies sans ADN dans le génome cellulaire [84], mais ces technologies nécessitent une amélioration de l'efficacité d'induction et de la qualité des cellules 1RBS. L'utilisation de produits chimiques qui ne causent pas de modifications du génome cellulaire et qui remplacent fonctionnellement les facteurs de transcription exogènes [85, 86] est plus prometteuse. En général, il convient de souligner que les cellules 1RBS font l’objet de grandes attentes dans le cadre du traitement du remplacement cellulaire du diabète, mais de nombreuses recherches sont nécessaires pour accroître la sécurité et l’efficacité des processus de reprogrammation et de différenciation.

Les tentatives de guérison du diabète par l'induction de cellules productrices d'insuline en fonctionnement n'ont jamais cessé. La disponibilité d'un nombre illimité de matériel de transplantation fonctionnellement adapté permettra de transférer les greffes de cellules d'îlots de la catégorie des traitements limités à la catégorie des interventions plus courantes; La transplantation de cellules d'îlots humains ou de l'ensemble du pancréas n'est pas une véritable solution à grande échelle au problème, de sorte que différentes approches sont explorées en vue de résoudre le problème de la réduction du nombre de donneurs d'organes. Chacune de ces stratégies a ses avantages et ses inconvénients, et il est difficile à ce stade de déterminer avec suffisamment de précision laquelle des méthodes est la plus prometteuse. Cellules d'îlots

Le pancréas porcin présente un avantage significatif, dans la mesure où il remplit pleinement les fonctions des cellules B et peut être obtenu en quantités importantes. Toutefois, une solution aux problèmes liés à l’infection par PERV et au risque de développer une zoonose est nécessaire. Dans des conditions in situ, la prolifération des cellules B et / ou leur régénération à partir de cellules souches pancréatiques ou d'une cellule semble plus acceptable, car elles éliminent le besoin d'immunosuppression; De plus, le produit final devrait sécréter de l'insuline de manière dépendante du glucose. Malheureusement, l'efficacité réelle de cette méthode chez l'homme n'a pas été définitivement prouvée. Au cours des dernières années, le traitement utilisant des cellules dérivées de la différenciation des cellules souches a suscité un intérêt croissant. Dans le même temps, les CES et les iPSC constituent la source de cellules souches la plus prometteuse, en raison de leur capacité de prolifération infinie et de leurs capacités de différenciation exceptionnelles. Bien que l'iPSC permette la mise en œuvre de la thérapie cellulaire par autotransplantation, un système étape par étape de différenciation optimale in vitro a été développé pour une seule ligne de CES et, par conséquent, les possibilités de traitement de patients spécifiques sont encore limitées. De plus, lors de l'utilisation de ce type de cellule, l'aspect sécurité conserve son rôle essentiel, car il existe un risque d'oncogenèse, ce qui peut entraver leur utilisation en clinique. Malgré la présence de problèmes aussi importants, il existe actuellement une possibilité réelle d’utiliser la thérapie cellulaire pour traiter le diabète dans un avenir proche.

Les auteurs déclarent l’absence de dualité (conflit) d’intérêts lors de la rédaction de ce manuscrit.

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Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Institut de recherche sur le diabète, Hôpital San Raffaele, Milan, Italie, Université d’Insubria, Varese, Italie

(Institut de recherche sur le diabète, Ospidale San Raffaele, Milan, Italie, Universita degli Studi dell'Insubria, Varèse, Italie)

Institut de recherche sur le diabète, Hôpital San Raffaele, Milan, Italie (Institut de recherche sur le diabète, Ospidale San Raffaele, Milan, Italie)

Institut de recherche sur le diabète, Hôpital San Raffaele, Milan, Italie (Institut de recherche sur le diabète, Ospidale San Raffaele, Milan, Italie)