Formes posologiques et action à libération modifiée

  • Des analyses

Les formes galéniques à libération et action modifiées constituent un groupe de formes relativement jeune.

FORMULAIRES MÉDICAUX À RETARD MODIFIÉ

Les formes posologiques à libération modifiée sont un groupe de formes posologiques avec une forme modifiée, comparée à la forme habituelle, (1) le mécanisme et (2) la nature de la libération des médicaments.

Selon le degré de contrôle du processus de publication, il existe:
I - formes posologiques à libération contrôlée;
II - formes posologiques prolongées.

Les deux groupes, en fonction de la cinétique du processus, peuvent être divisés en formes posologiques:
• avec libération périodique;
• libération continue;
• libération retardée.

La plupart des formes pharmaceutiques modernes ont des variétés à libération modifiée.


() FORMULAIRES MÉDICAUX À LIVRAISON CONTRÔLÉE

Les formes de dosage à libération contrôlée (syn.: Formes de dosage à libération contrôlée, formes de dosage à libération programmée) sont un groupe de formes de dosage à libération modifiée qui se caractérisent par un allongement du temps d'entrée du médicament dans la biophase et sa libération correspondant aux besoins réels de l'organisme.

Les conditions suivantes sont imposées aux formes posologiques à libération contrôlée (si l'une des conditions énumérées ci-dessous n'est pas remplie, la forme posologique est désignée sous forme prolongée):
1 - le type de dépendance mathématique de la quantité de substance médicamenteuse libérée aux paramètres affectant le processus de libération (la différence par rapport aux formes posologiques prolongées) est connue;
2 - la substance médicamenteuse est libérée conformément au programme pharmacocinétique de vitesse ou de vitesse rationnelle;
3 - le taux de libération n'est pas affecté ou légèrement influencé par les conditions physiologiques (pH et composition enzymatique des liquides gastro-intestinaux, etc.), de sorte qu'il est déterminé par les propriétés du système lui-même et peut être prédit théoriquement avec une précision suffisante.

La nomenclature moderne des formes à libération contrôlée comprend les systèmes thérapeutiques, les gélules à libération contrôlée, les spansules, les comprimés à libération contrôlée.


() FORMULAIRES MÉDICAUX PROLONGÉS

Formes posologiques prolongées (de Lat. Prolongare - à allonger, long - long, long) - formes posologiques à libération modifiée, permettant d’augmenter la durée du médicament en ralentissant sa libération.

Les exigences suivantes sont imposées aux formes posologiques prolongées:
1 - la concentration de la substance médicamenteuse telle qu'elle est libérée de la drogue ne devrait pas être sujette à des fluctuations significatives et devrait être optimale dans le corps pendant un certain laps de temps;
2 - les excipients introduits dans la forme posologique doivent être complètement éliminés du corps ou inactivés;
3 - les méthodes de prolongation doivent être simples et abordables et ne doivent pas avoir d’impact négatif sur le corps.

Selon la voie d'administration, les formes prolongées sont divisées en:
1 - formes posologiques de dépôt;
2 - formes posologiques retardées.
Compte tenu de la cinétique du processus, il existe différentes formes posologiques:
3 - avec libération périodique;
4 - avec libération continue;
5 - avec libération retardée.

(1) Formes posologiques de dépôt (français. Dépôt - entrepôt, latin. Depono - réserver; syn.: Formes posologiques déposées) - formes posologiques parentérales prolongées pour injection et implantation, assurant la création dans le corps du stock de médicament et sa libération lente ultérieure.

La nomenclature moderne des formes posologiques de dépôt comprend:
1 - formes injectables: solution huileuse, suspension dépôt, suspension huileuse, suspension microcristalline, suspension huileuse micronisée, suspensions d’insuline, microcapsules injectables, microsphères pour injection;
2 - formes d’implantation: comprimés à dépôt, comprimés sous-cutanés, capsules sous-cutanées (capsules à dépôt), films intraoculaires, systèmes ophtalmologique et intra-utérin.

Pour la désignation de formes galéniques à administration parentérale et à inhalation avec libération lente de la substance médicamenteuse, on utilise le terme "prolongé" ou plus général, ou "à libération modifiée".

(2) Les formes posologiques retardées (de Lat. Retardo - ralentir, tardus - silencieuses, lentes; synonyme: retarder, formes posologiques retardées) - formes posologiques entérales prolongées, garantissant la création dans le corps du stock de médicament et sa libération lente ultérieure. Utilisé principalement par voie orale; Certaines formes posologiques à retardement sont destinées à l’administration rectale.

Selon la technologie de production, on distingue deux types de formes posologiques retardées:
• les formes posologiques retardent le type de réservoir
• des formes posologiques de type retardateur.

Les formes du type réservoir représentent le noyau contenant la substance médicinale et l'enveloppe en polymère (membrane), qui détermine la vitesse de libération. Le réservoir peut être une forme posologique unique (comprimé, capsule) ou une microforme médicinale, dont beaucoup constituent la forme finale (pellets, microcapsules, etc.).

Les formes du type matrice retard contiennent une matrice polymère dans laquelle la substance médicamenteuse est distribuée et ont souvent l’aspect d’un comprimé ordinaire.

Les formes médicamenteuses retard comprennent les granules entérosolubles, les pilules retard, les pilules à enrobage entérosoluble, les capsules retard et retard, les capsules à enrobage entérique, la solution retard, la solution retard, la suspension retard, les comprimés double couche, les comprimés entérosolubles, les comprimés multicouches, les comprimés multicouches, les comprimés multicouches, les comprimés multicouches, les comprimés entérosolubles, les comprimés entériques et les gélules. retard, retard retard, retard mité, retard forte et ultra retard; comprimés pelliculés multiphases, comprimés pelliculés, etc.

(3) Formes posologiques à libération périodique (syn.: Formes posologiques à libération multiple, formes posologiques à libération intermittente) - formes posologiques prolongées, avec introduction dans le corps de la substance médicamenteuse libérée par portions, qui ressemble essentiellement aux concentrations plasmatiques créées par la prise habituelle de comprimés. toutes les 4 heures. Ce formulaire fournit une réaction du médicament. Dans ces formes posologiques, une dose de la substance médicamenteuse est généralement séparée de l’autre par une couche barrière qui peut être filmée, comprimée ou revêtue.

Selon sa composition, la dose de la substance médicamenteuse peut être libérée:
• ou après un délai spécifié, quelle que soit la localisation du médicament dans le tractus gastro-intestinal;
• ou à un certain moment dans la partie droite du tube digestif.

Les formes posologiques à libération périodique comprennent les comprimés bicouches et les dragées bicouches («duplex»), les comprimés multicouches.

(4) Les formes posologiques à libération continue (syn.: Formes posologiques à libération prolongée) sont des formes posologiques prolongées, avec l'introduction de la dose initiale de la substance médicamenteuse dans l'organisme, les doses restantes étant maintenues à un taux constant correspondant au taux d'élimination et assurant constance de la concentration thérapeutique désirée. Les formes galéniques à libération continue et uniformément prolongée fournissent l'action de soutien du médicament.

Les formes posologiques à libération continue comprennent les comprimés encadrés, les comprimés et les gélules avec microformes, etc.

(5) Les formes posologiques à libération prolongée sont des formes posologiques prolongées, avec l'introduction de la libération du médicament dans l'organisme commence plus tard et dure plus longtemps que dans la forme posologique habituelle. Les formes posologiques à libération retardée fournissent un début d'action retardé de la substance médicamenteuse.

Un exemple de formes galéniques à libération retardée peut être les suspensions ultralongues, ultralente avec insuline.

FORMES MÉDICALES À ACTION MODIFIÉE

Les formes posologiques à effet modifié sont des formes posologiques caractérisées par le moment de l'apparition de l'effet, la durée et la gravité de l'effet des médicaments modifiés par rapport à la forme habituelle.

() Les formes avec une heure d'effet modifiée comprennent les formes posologiques:
1 - rapide;
2 - maxirapid;
3 - régulier;
4 - formes à action retardée (retardée).

() Les formes à durée d'action modifiée sont les formes posologiques:
1 - à action prolongée;
2 - avec action répétée;
3 - avec une action de soutien.

() Pour les formes à sévérité modifiée, inclure les formes posologiques:
1 - forte;
2 - sept;
3 - appuyez sur

NB: Pour les formes posologiques d’insuline, la durée de la modification de l’action est indiquée par les termes long, semi-long, ultralong; une combinaison de modification de la vitesse de début de l'effet et de la durée de l'action - tape, sevenlente, ultralente


() FORMULAIRES MÉDICAMENTS DOTÉS D'UN EFFET D'INFECTION MODIFIÉ

Formes pharmaceutiques rapides (de Lat. Rapidus - rapides, rapides, fortes) - formes pharmaceutiques avec un début modifié (accéléré) du médicament.


() FORMES MÉDICALES À DURÉE D'ACTION MODIFIÉE

Formes posologiques étendues (syn.: Formes posologiques durant, du français durant - durable) - formes posologiques dont la durée d'action du médicament est modifiée en raison de la libération prolongée de la substance médicamenteuse. La durée du médicament est de 12 heures à plusieurs jours, semaines, mois. La nomenclature moderne des formes galéniques étendues comprend à la fois les formes entérale (principalement orale) et parentérale (principalement l'injection et l'implantation). (voir les formes posologiques prolongées).

Formes posologiques à action répétée - formes posologiques à durée d'action modifiée du médicament, en raison de la libération périodique de la substance médicamenteuse. (Voir les formes posologiques à libération périodique).

Formes posologiques complémentaires - formes posologiques dont la durée d’action du médicament est modifiée, en raison de la libération continue et uniformément prolongée de la substance médicamenteuse (voir Formes posologiques à libération continue).


() FORMES MÉDICALES À EXPRESSION D'ACTION MODIFIÉE

Formes posologiques forte (du latin. Fortis - strong) - formes posologiques à effet modifié, caractérisées par la dose maximale de la substance médicamenteuse et l’effet thérapeutique le plus prononcé.

Sept formes de dosage sont des formes de dosage à effet modifié, caractérisées par un dosage moyen de la substance médicamenteuse et un effet thérapeutique modérément prononcé.

Formes posologiques mité (du latin. Mitis - quiet) - formes posologiques à effet modifié, caractérisées par la dose minimale de la substance médicamenteuse et l’effet thérapeutique prononcé minimum.

Quels sont les avantages des médicaments à libération modifiée?

Il y a des avantages. Et significatif.

Parce qu'une partie du médicament est libérée rapidement et l'autre partie - lentement. Et vous n'avez pas à attendre longtemps pour que le médicament agisse.

Et vous pouvez le prendre moins souvent, par exemple une fois par jour, et ne pas emporter de colis avec vous pour le travail.

Ces formes de dosage sont plus chères. Pour la production de besoin d'équipement spécial. Moyens, usine bien équipée. Le plus souvent, ce sont des comprimés bicouches. Après le maculage, ces couches peuvent être vues. Pour obtenir une libération lente, vous avez besoin d’une matrice spéciale de support polymère inerte à dissolution progressive.

Résumé Résumé

L'objectif principal de ce guide est de caractériser les études nécessaires pour étudier l'efficacité, l'innocuité, les propriétés biopharmaceutiques et pharmacocinétiques des médicaments à libération modifiée après administration orale, intramusculaire et sous-cutanée et formes de dosage transdermiques chez l'homme, et refléter les principes généraux de la planification, de la réalisation et de l'évaluation de telles études. La révision des directives pour l’étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence (EWP / QWP / 1401/98) a fait apparaître la nécessité de procéder à de nouveaux ajustements. En outre, le guide contient des exigences actualisées pour les systèmes d'administration transdermique (MST) et des recommandations pour des médicaments à libération modifiée individuels, tels que les préparations de dépôt intramusculaire / sous-cutané.

1. Introduction (référence)

1.1. Types de libération modifiée et formes posologiques

Les formes posologiques à libération modifiée sont des médicaments dont la vitesse et / ou le lieu de libération du ou des principes actifs diffèrent de ceux d'une forme posologique à libération immédiate administrée de la même manière. Une telle modification intentionnelle est obtenue par une composition spéciale et / ou des méthodes de production. Les formes posologiques à libération modifiée couvertes dans le présent manuel comprennent les formes posologiques à libération modifiée pour administration orale, intramusculaire, sous-cutanée et transdermique.

  • Formes posologiques à libération prolongée: Les formes posologiques à libération prolongée sont des formes pharmaceutiques à libération modifiée présentant une libération prolongée par rapport à celle d'une forme pharmaceutique à libération immédiate administrée de la même manière.
  • Forme posologique à libération prolongée: la libération de l'ingrédient actif à partir de ces formes posologiques à libération modifiée est retardée pendant un certain temps après l'administration ou l'application de la préparation. La libération ultérieure est similaire à celle de la forme posologique à libération immédiate.
  • Formes posologiques à libération multiphase:
  • Libération biphasique: la première phase de libération est déterminée par la libération rapide d'une partie de la dose, ce qui permet d'obtenir une concentration thérapeutique du médicament immédiatement après l'administration. La deuxième phase de libération prolongée fournit une fraction de la dose nécessaire pour maintenir la concentration efficace du médicament pendant une période prolongée.
  • Libération pulsée: la libération pulsée vise à délivrer une partie de la substance active libérée à intervalles réguliers.
  • Multi-unités: une forme pharmaceutique multi-unités contient de nombreuses unités, par exemple des pastilles ou des granules, chacune contenant des excipients qui contrôlent la libération: par exemple, dans une capsule de gélatine ou comprimée dans un comprimé.
  • Une seule unité: les formes pharmaceutiques à une seule unité sont constituées d'une seule unité, par exemple un comprimé osmotique.
  • Préparations intramusculaires / sous-cutanées de dépôt: L'injection de dépôt est généralement un médicament sous-cutané ou intramusculaire qui libère son principe actif de manière continue pendant un certain temps. Les préparations de dépôt sous-cutanées comprennent les implants.
  • Systèmes d'administration transdermique (STD): Un timbre CTD ou transdermique est une préparation pharmaceutique flexible de différentes tailles contenant un ou plusieurs principes actifs à appliquer sur une peau intacte afin de parvenir à une accessibilité systémique.

Selon la méthode de dispersion de la substance active dans d'autres composants du timbre, il existe deux principaux types de systèmes de timbres transdermiques:

  • systèmes matriciels à libération basés sur la diffusion de la substance active.
  • systèmes de réservoirs contenant une chambre à liquide spéciale contenant la substance active, dont la libération est contrôlée par la membrane.

1.2. Développement de la fondation

Le développement d'un médicament à libération modifiée doit être fondé sur un besoin clinique clair (par exemple, une observance accrue et (ou) une sécurité du patient) et sur l'unité des principes physiologiques, pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.

Le dossier soumis à l’appui de la demande d’enregistrement doit contenir une justification complète pour:

  • forme physique à libération modifiée et mécanisme de libération;
  • le choix de la forme posologique décrivant les caractéristiques fonctionnelles in vitro et in vivo du médicament;
  • le choix du contenu de la substance active dans la forme posologique unitaire;
  • justification clinique de la nouvelle forme posologique, notamment en relation avec les indications d'utilisation et le schéma posologique proposés.

1.2.1. Logique clinique

Les formes posologiques à libération prolongée sont acceptables si la substance active est capable d’exercer l’effet clinique souhaité avec un profil pharmacocinétique différent de celui obtenu avec une forme à libération immédiate. Le médicament à libération prolongée présente plusieurs avantages par rapport à la forme à libération immédiate. Par exemple:

Réduction des fluctuations de la concentration plasmatique du médicament, capable de produire des effets à long terme et (ou) de réduire la fréquence et (ou) l'intensité des réactions indésirables au médicament,

Une fréquence d'administration plus faible et donc une augmentation potentielle de l'observance du traitement,

 voie d'administration non orale (VM / PC et STD).

La forme à libération modifiée biphasique est utile lorsqu'un début d'action rapide est nécessaire, suivi d'une libération prolongée.

La mise au point d'une forme galénique à libération retardée est recommandée pour protéger le principe actif contre l'environnement acide de l'estomac, pour protéger l'estomac contre le principe actif ou si la libération du principe actif est prévue dans un certain segment de l'intestin.

La mise au point d’une forme posologique à libération pulsatile est recommandée lorsque le traitement nécessite une correction du rythme circadien d’une affection existante ou, si nécessaire, une administration à basse fréquence, mais que, pour obtenir une efficacité optimale, un profil de concentration plasmatique oscillant caractéristique du médicament à libération immédiate est nécessaire.

1.2.2. Questions d'utilisation et schéma posologique

Les conditions d'administration d'un médicament à libération modifiée et, le cas échéant, de son utilisation avec un médicament à libération immédiate doivent être clairement reflétées dans les situations suivantes:

Au début de la thérapie;

Si nécessaire, choix de la dose;

Maintenir un effet thérapeutique;

 lors de l'arrestation de conditions aiguës;

Dans des groupes spéciaux tels que les personnes âgées, les enfants et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Il est nécessaire de justifier l'absence de doses de la forme à libération modifiée couvrant toutes les doses nécessaires, par exemple une dose plus faible pour des groupes particuliers.

Si nécessaire, des recommandations doivent être formulées sur la transition entre médicaments à libération immédiate et à libération modifiée. Le cas échéant, des recommandations spécifiques doivent être formulées pour garantir des conditions optimales d'utilisation (par exemple, des instructions pour ne pas mâcher ou casser les comprimés, etc.).

2. Champ d'application

Le but de ce guide est de caractériser les études nécessaires pour étudier les caractéristiques des systèmes d'administration à libération modifiée chez l'homme et de refléter les principes généraux de planification, de conduite et d'évaluation de la recherche pertinente. Toutefois, les types exacts et le nombre d'études nécessaires doivent être déterminés individuellement, sur la base des propriétés intrinsèques de la substance active, de la voie d'administration, du type de système d'administration et de la ou des indications (s) d'utilisation. Le guide traite des médicaments par voie orale, des préparations de dépôt intramusculaire, des implants sous-cutanés et des formes posologiques transdermiques contenant des principes actifs caractérisés chimiquement.

Chacune des circonstances dans lesquelles une formulation à libération modifiée (MV) peut être développée nécessite des recommandations et des normes distinctes. Ces circonstances sont divisées en trois groupes:

Enregistrement de formulaires à libération modifiée de nouveaux composés chimiques (NHS)

Enregistrement d'un médicament à libération modifiée dont la substance active est inscrite dans la composition du médicament avec un taux de libération différent (par exemple, un médicament à libération immédiate)

Enregistrement simplifié des formulaires de contrôle modifiés se rapportant au formulaire de contrôle modifié mis sur le marché, par exemple, enregistrement en vertu de l'article 10, paragraphes 1 ou 3 [Directive 2001/83 / CE]

Ce guide contient également des recommandations sur les études de bioéquivalence de préparations génériques à libération prolongée et à libération retardée qui ne figurent pas dans le guide actuel sur les études de bioéquivalence (CPMP / EWP / QWP / 1401/98).

3. Base légale et directives applicables

Ce manuel est inextricablement lié à l'édition actuelle du complément I de la directive 2001/83 / CE, ainsi qu'aux lignes directrices cliniques européennes et aux lignes directrices de l'ICH pour la recherche clinique, notamment:

Lignes directrices du CHMP des députés pour les applications génériques / hybrides (EMEA / CHMP / 225411/2006)

 Directive sur la déclaration des analyses pharmacocinétiques de population (CHMP / EWP / 185990/06)

Les lignes directrices sont également inextricablement liées aux lignes directrices applicables en matière de qualité pharmaceutique. Les médicaments à l'étude utilisés dans l'étude de bioéquivalence doivent être fabriqués conformément aux règles GMP, y compris Eudralex, volume 4.

Les études cliniques, y compris les études de bioéquivalence et les études de pharmacocinétique menées dans l’UE / EEE, devraient être menées conformément à la directive 2001/20 / CE. Les recherches effectuées en dehors de l'UE, destinées à être enregistrées dans l'UE / EEE, doivent être effectuées conformément aux normes énoncées à l'annexe I du code communautaire - Directive 2001/83 / CE dans sa version actuelle.

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  • 07/03/2018 dernière édition

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Comprimés à libération modifiée

Caractéristiques des comprimés en fonction de la nature de la libération de la substance active

___________________________________________________

Remarque: les tablettes à libération prolongée nécessitent une manipulation spéciale. Ils ne peuvent pas s'effondrer, se dissoudre ou se dissoudre dans la bouche. Ces médicaments doivent être avalés immédiatement avec de l'eau. Il est interdit de diviser la pilule afin de réduire le dosage, si les instructions ne disent pas que vous pouvez le faire.

► Tâche: pour prescrire du Metindol Retard, conditionnez-vous. 50 pièces; 1 onglet. contient 75 mg d'indométacine.

Rp.: Indometacini 0.075

Da tales doses N. 50 dans tabulettis retard

Signa: À l'intérieur sur 1 onglet. Une fois par jour (le soir)
dans les 5 à 7 jours

► Tâche: Prescrire 40 comprimés Adalat SL à prise rapide contenant chacun 20 mg de nifédipine (5 mg de nifédipine sous forme à libération rapide et 15 mg de nifédipine sous forme à libération lente); attribuer 1 onglet. 2 fois par jour

Rp.: Nifedipini 0.02

Da tales doses N. 40 in tabulettisrapid-retard

Signa: À 1 onglet. 2 fois par jour après les repas, sans mâcher ni boire beaucoup de liquide

► Tâche: distribuer 20 gélules * retarder le diltiazem à 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doses N. 20 en capsulis retard

Signa: 1 capsule par jour

Remarque: les gélules ou autres formes orales à action prolongée (retard) sont prescrites de la même manière que les comprimés à action prolongée.

2.5. Dragee

Dragee (fr., Neskl., Utilisée au singulier dragée ou au pluriel de dragées) - forme posologique solide obtenue en déposant les ingrédients actifs sur des microparticules de support inertes à l'aide de sirops de sucre (norme industrielle OST 91500.05.001-00 ministère de la Santé de la Fédération de Russie en date du 27 juillet 2016 (n ° 538n).

Recette de prescription abrégée. Les gouttes sont écrites dans un seul sens: en premier lieu après Rp. écrire Dragee.

Gouttes prescrites par INN

► Tâche: Distribuer de la dragée d'aminazine (chlorpromazine). RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragée Aminazini 0.025

DatalesdosesN. 30

Signa: 1 comprimé 3 fois par jour

Écrire un drazhepo par nom commercial (dans les cas énumérés à la section 1.3.4). La lettre commence par le nom de la forme posologique (dragées - H. H), puis indique le nom commercial de la dragée entre guillemets avec une lettre majuscule. N. et leur nombre. La dose de cette dragée n'indique pas.

► Mandat: Distribuer la dragée Revit (rétinol + chlorhydrate de thiamine + riboflavine + acide ascorbique), par 100 pcs.

Rp.: Dragées "Revitum" N. 100

Da.

Signa: 1 comprimé 2 fois par jour

15 minutes après avoir mangé

2.6 SUPPOSITOIRES (SUPPOSITORIA)

Le suppositoire (im. N. O. Parts - suppositorium; in; n. N. Unités - suppositorium; v. Mn. H. - suppositoria) est une forme posologique solide à la température ambiante et contenant un ou plusieurs substances actives dissoutes ou dispersées sur une base appropriée, destinées à être introduites dans les cavités corporelles et fondues (dissoutes, décomposées) à la température du corps (OFS.1.4.1.0013.15 × XIII).

Suppositoires - Forme posologique solide composée d'une base et de substances médicinales fondues (dissolvantes, désintégrantes) à la température corporelle (Norme industrielle OST 91500.05.001-00; par. Ministère de la Santé de la Fédération de Russie du 01.11. 2001 № 388).

Suppositoires - forme posologique solide destinée à être introduite dans la cavité corporelle et à fondre (dissolution, désintégration) à la température corporelle (par exemple, le ministère de la Santé de la Fédération de Russie du 27 juillet 2016. N 538n).

Profils transversaux des remblais et de la bande côtière: dans les zones urbaines, la protection des rives est conçue pour répondre aux exigences techniques et économiques, mais les exigences esthétiques revêtent une importance particulière.

Organisation du ruissellement des eaux de surface: la plus grande quantité d'humidité sur la planète s'évapore de la surface des mers et des océans (88).

Comprimés à libération modifiée

Comprimés à libération modifiée - comprimés enrobés ou non enrobés contenant des excipients spéciaux ou obtenus à l'aide d'une technologie spéciale vous permettant de programmer la vitesse ou le lieu de libération de la substance médicamenteuse. [1]

Les notes

  1. ↑ Annexe 1 de la norme industrielle OST 91500.05.001-00 «Normes de qualité des médicaments. Les principales dispositions "

Wikimedia Foundation. 2010

Voyez ce que sont des "tablettes à libération modifiée" dans d'autres dictionnaires:

Comprimés - (lat. Tabulettae) forme posologique solide obtenue en pressant des poudres et des granules contenant un... Wikipedia

comprimés - Forme posologique solide destinée à un usage interne, externe ou sublinguale, obtenue par compression de poudres et de granulés de substances médicamenteuses ou d'un mélange de substances médicinales et auxiliaires. Parmi les pilules... Manuel du traducteur technique

Camiren HL - Principe actif ›› Doxazosine * (Doxazosine *) Nom latin Kamiren XL ATX: ›› C02CA04 Doxazosine Groupes pharmacologiques: Alpha adrénobloquants ›› Moyens affectant le métabolisme de la prostate, et correcteurs de l'urodynamique...... Dictionnaire des médicaments médicaux

Ibuprofène -... Wikipedia

Trimetazidine - (Trimetazidine) Composé chimique... Wikipedia

Deprenorm - Trimetazidine (Trimetazidine) Composé chimique IUPAC 1 [(2,3,4,4 triméthoxyphényl) méthyl] pipérazine (sous forme de dichlorhydrate) Formule brute... Wikipedia

Carditrim - Trimetazidine (Trimetazidine) Composé chimique IUPAC 1 [(2,3,4,4 triméthoxyphényl) méthyl] pipérazine (sous forme de dichlorhydrate)... Wikipedia

Medarum - Trimétazidine (Trimétazidine) Composé chimique IUPAC 1 [(2,3,4-triméthoxyphényl) méthyl] pipérazine (sous forme de dichlorhydrate)... Wikipedia

Metagard - Trimetazidine (Trimetazidine) Composé chimique IUPAC 1 [(2,3,4,4 triméthoxyphényl) méthyl] pipérazine (sous forme de dichlorhydrate)... Wikipedia

Predizin - Trimetazidine (Trimetazidine) Composé chimique IUPAC 1 [(2,3,4,4 triméthoxyphényl) méthyl] pipérazine (sous forme de dichlorhydrate)... Wikipedia

"L'homme et la médecine - 2010" - Partie 3: Formes pharmaceutiques orales à libération modifiée

Les FL oral à libération modifiée associent non seulement la libération prolongée ou prolongée du principe actif pharmaceutique (API), mais également la cinétique plus complexe de la libération du système d'administration. Lors de la création d'une FL à libération modifiée, de nombreux facteurs d'un médicament sont pris en compte, à savoir: les conditions d'absorption dans le tractus gastro-intestinal (GIT), - le lieu, la vitesse et le mécanisme d'absorption, - la solubilité dans l'environnement gastro-intestinal, la pharmacocinétique (présence de métabolisme systémique, interrelation taux d'absorption avec la concentration du médicament dans le plasma sanguin), les caractéristiques pharmacodynamiques (relation concentration - effet, la probabilité de développer une tolérance avec son flux constant dans le corps). Le tractus gastro-intestinal représente une large gamme d'obstructions pour les médicaments administrés par voie orale: barrières morphologiques (couche de mucus, microvillos, etc.), barrières physiologiques (pH, enzymes, transport spécifique, temps de transit) qui limitent l'absorption. Pour l'absorption de médicaments faiblement ou lentement solubles, la dissolution dans l'estomac prend plus de temps que la durée du transit physiologique par l'estomac. Pour l’absorption de médicaments hautement lipophiles faiblement solubles dans le milieu aquatique du tube digestif, une FL spéciale est également requise, garantissant leur dispersion dans le milieu aquatique. Afin d'augmenter l'absorption de médicaments peu solubles, plusieurs technologies sont utilisées: dispersions solides d'API, microparticules pour augmenter la surface, systèmes de support (mycélium polymère, microémulsions, etc.). La FL à libération modifiée permet de résoudre toutes les tâches principales: modifier la vitesse et la durée de la libération de l’API, le lieu de publication de l’API, ainsi que l’intensité de l’effet thérapeutique du médicament. En outre, les systèmes d'administration orale de médicaments ont des propriétés supplémentaires: protection des médicaments contre la dégradation du tractus gastro-intestinal sous l'influence de l'acide chlorhydrique et des enzymes digestives, augmentation du temps de transit dans le tractus gastro-intestinal supérieur et amélioration de la perméabilité à travers les barrières épithéliales.

Caractéristiques générales de la FL avec version modifiée.

Par structure, il existe 4 types de FL avec libération modifiée:

1) systèmes monolithiques (matriciels);

2) systèmes de réservoir (membrane);

3) systèmes de pompage (osmotiques);

4) systèmes basés sur plusieurs pastilles.

Selon le mécanisme de libération, l'API peut être libéré de la FL par diffusion dans des systèmes solubles (matrice soluble, coque semi-perméable) ou par une coque insoluble (pour les types réservoir) ou insoluble (pour les types monolithiques) après gonflement ou biodégradation. Le système osmotique permet la libération d’API en raison de la pression osmotique résultante dans un réservoir contenant des molécules d’API.

Systèmes monolithiques. La base du système monolithique est une matrice qui peut être caractérisée par différentes propriétés physicochimiques, soluble (hydrophile) ou insoluble (hydrophobe), mais capable de gonfler, de se dégrader (biodégradation) (Jonsson U.E., 1990) (Fig. 1).

Schéma de libération de médicament à partir de divers systèmes matriciels (Jonsson U.E., 1990) (ci-après, substance médicamenteuse)

La matrice hydrophile est capable d’absorber une grande quantité d’eau sans se dissoudre (par exemple, des hydrogels) et est utilisée pour libérer des médicaments hydrophiles. Les matrices hydrophobes sont insolubles dans l'eau, mais sont capables de gonfler en présence de liquide ou de biodégradation par hydrolyse ou transformations chimiques. Des micropores, une érosion et des microcanaux apparaissent à travers elles, à travers lesquels l'IPA est libéré. L'API peut être couplé physiquement ou chimiquement à une matrice, ce qui détermine également le mécanisme et la cinétique de libération. L'API peut être libéré de la matrice par diffusion ou par lixiviation (frottement) de la matrice dégradée. La diffusion de l'API à travers la matrice soluble ne peut pas fournir la cinétique de l'ordre "zéro", c'est-à-dire pour contrôler le taux de libération constant et une concentration stable dans le sang. Si la libération est contrôlée non seulement par la diffusion de l'IPA, mais également par la biodégradation de la matrice, la cinétique de l'ordre «zéro» peut être atteinte. Pour parvenir à la cinétique de libération de l'ordre «zéro», il est également fait appel à des systèmes mixtes associant une matrice et un type de réservoir (Ari ns E.J., 1990).

Systèmes de réservoirs. Le système de réservoir consiste en une coque (membrane) qui forme un réservoir et le noyau dans lequel se trouve l'IPA. La libération de l'IPA est contrôlée par les propriétés de la coque et est réalisée principalement par diffusion à travers les pores de la membrane, formés après une modification de sa perméabilité due à la dissolution, au gonflement ou à la biodégradation. Si son épaisseur ne change pas, le processus de libération des API est décrit par la cinétique de l'ordre «zéro» (Ari ns E.J., 1990).

Systèmes osmotiques. Les systèmes osmotiques oraux (technologie OROS - osmotique orale, «Alza Corp.») se présentent sous la forme de comprimés classiques et comprennent un réservoir commun contenant de la substance active, une substance osmotique et une gaine externe semi-perméable. Il y a un trou dans la cuve, qui utilise un rayon laser (300–500 microns de diamètre) - AFI est libéré à travers elle (Fig. 2a). Le mécanisme d'action du système osmotique est que, par le biais de la membrane semi-perméable rigide (membrane), le liquide du tractus gastro-intestinal commence à couler, ce qui dissout le noyau de l'API et provoque l'expansion de la substance osmotique, ce qui crée une pression osmotique qui provoque le pressage de l'AFI dans le trou à une vitesse égale à la vitesse de pénétration système de fluide (vitesse de libération contrôlée). La cinétique de libération d'un tel système osmotique fournit un rendement pouvant atteindre 85% de l'API par la cinétique de l'ordre "zéro". Pour l'API insoluble ou en excès soluble, on utilise un système osmotique à deux chambres, dans lequel le réservoir est divisé par une cloison élastique impénétrable: la chambre supérieure contient l'IPA, la chambre inférieure est une substance osmotique et l'enveloppe externe contrôle séparément le débit d'eau dans chaque chambre (Fig. 2b).

Schéma de la structure du système osmotique oral (a) et système avec cloison élastique supplémentaire (b)

Les systèmes d'administration osmotiques sont conçus pour une libération contrôlée avec la cinétique d'ordre «zéro»; ils sont donc appelés système thérapeutique gastro-intestinal (GITS). De plus, les systèmes osmotiques oraux peuvent être recouverts d'un enrobage gastro-résistant pour empêcher l'activation du système dans l'estomac, ce qui est important pour les médicaments instables dans un environnement acide. Les systèmes osmotiques oraux sont généralement très stables dans le tractus gastro-intestinal, agissent uniquement en présence d'un liquide, ne sont pas sensibles aux fluctuations de pH, à la position dans le tractus gastro-intestinal, à la présence de contenu dans l'intestin, à la motilité; leur durée est limitée par le temps de transit dans le tractus gastro-intestinal (Theeuwes F., 1979). Après le transit dans le tractus gastro-intestinal, la membrane est excrétée.

Les FL à libération modifiée orale peuvent être représentées par un système unique ou par un système de microgranules ou microcapsules multiples (pastilles) d'un diamètre de 1 à 2 mm, placés dans la matrice ou enfermés dans une capsule (spansula) (système de pastilles à unités multiples - MUPS) (Sandberg A. et al.., 1988). Chaque pastille contient un noyau avec un API recouvert d’une enveloppe polymère ou d’une enveloppe multicouche de polymères solubles et insolubles contrôlant le taux de libération de l’API (technologie SODAS "Elan Corp."). Un comprimé (spansula) après son entrée dans le tractus gastro-intestinal se divise en pellets, qui sont librement distribués dans le tractus gastro-intestinal. Le processus de libération de l'API des pellets se déroule en plusieurs phases: la pénétration de l'eau à travers la coque dans les pellets, la dissolution progressive du noyau AFI et la diffusion à travers la membrane à une vitesse constante; La cinétique de la libération d'IPA par un tel système est généralement décrite par la cinétique de l'ordre «zéro» pendant 20 heures (Sandberg A. et al., 1988). Un tel système présente plusieurs avantages: sous forme de comprimés, de gélules, de souplesse de dosage - les comprimés peuvent être divisés, 2 médicaments peuvent être combinés, un tel système élimine la libération accidentelle de l'intégralité de l'IPA après un endommagement de la coque externe du comprimé ou de la gélule. Le système entier ou les pastilles peuvent avoir un enrobage supplémentaire soluble dans les entériques pour localiser le site de libération et d'absorption du médicament.

Les FL à libération modifiée diffèrent par le degré de maîtrise du processus de libération (libération contrôlée, libération prolongée ou retardée) et la cinétique de libération (continue, intermittente, retardée, pulsée) (Korzhavykh E., Rumyantsev A., 2003).

CARDIOLOGIE

Les principaux problèmes liés à l’utilisation de médicaments cardiovasculaires, Professeur M.V. Leonova est associé à une biodisponibilité faible et variable, à une courte durée d'action, ce qui nécessite un apport journalier de 3 à 4 fois, ce qui est la cause de l'impossibilité d'atteindre l'efficacité souhaitée et de l'arrêt du traitement. Par conséquent, la FL à libération modifiée pour les médicaments cardiovasculaires peut résoudre avec succès les problèmes cliniques existants. La FL avec libération modifiée de médicaments cardiovasculaires comprend les éléments suivants.

1. LF, qui améliore la solubilité, l'absorption et augmente la biodisponibilité des médicaments. Ceci est réalisé par des méthodes chimiques, par exemple par la formation de sels hautement solubles et de complexes d’API ou de promédicaments; d'autres technologies, par exemple à l'aide de membranes, permettant d'éliminer l'influence du pH, la polarité des molécules d'API et de prévenir la libération prématurée et l'inactivation de l'API dans l'estomac.

L’administration orale de médicaments qui ont une «fenêtre d’aspiration» étroite est un problème distinct (Davis S.S., 2005). Le concept de «fenêtre d'aspiration» décrit la période et la localisation de l'absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal. La «fenêtre d’absorption» dépend non seulement de la physiologie du tractus gastro-intestinal, mais également des propriétés physicochimiques du médicament; Les plus importants d'entre eux, qui déterminent l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, sont la stabilité et la solubilité de l'IPA, la perméabilité de l'épithélium intestinal et le temps de transit dans les parties du tractus gastro-intestinal dans lesquelles l'absorption maximale de médicaments se produit. Une «fenêtre d'aspiration» étroite est déterminée par le court temps de transit des médicaments dans le tractus gastro-intestinal supérieur, dans lequel la plupart des médicaments sont absorbés au maximum, et en très peu de temps (moins de 6 heures), les FL entrent dans le tractus intestinal distal non aspirant. Par conséquent, même pour la FL à libération prolongée, il n’ya pas d’absorption optimale dans le tractus gastro-intestinal, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du médicament.

Pour augmenter l'absorption de médicaments présentant une «fenêtre d'absorption» étroite, des FL spéciales sont créées, qui sont retenues dans l'estomac, ce qui assure le prolongement de la phase d'absorption avec une libération contrôlée ou retardée de l'AFI dans l'estomac (tableau 1). Les technologies permettant de créer une FL retardée dans l'estomac reposent sur: a) l'utilisation d'une augmentation de volume ou d'une expansion de la forme in vivo, b) la modification de la densité spécifique de la forme (FL flottante), c) en utilisant des technologies bioadhésives.

2. FL avec libération lente ou contrôlée, avec des cinétiques de libération différentes. Les FL à libération contrôlée sont caractérisées par une modification du temps de libération de l'IPA en fonction des caractéristiques souhaitées de l'effet thérapeutique et doivent remplir les conditions suivantes:

1) le processus de libération d'une API doit être décrit par une forme connue de dépendance mathématique;

2) la publication de l'API devrait avoir lieu à un programme de vitesse donné;

3) le processus de libération ne devrait pas dépendre de l'influence de divers facteurs physiologiques ou pathologiques (ingestion de nourriture, effet des enzymes et des sp) et être déterminé uniquement par les paramètres du système lui-même (E. Korzhavykh, A. Rumyantsev, 2003). Ainsi, le processus de libération de l'IPA est caractérisé par la prévisibilité et l'exactitude de la vitesse, de la durée et du lieu de la libération, ce qui nous permet de prédire le développement d'un effet thérapeutique. Ces FL comprennent les systèmes thérapeutiques gastro-intestinaux (GITS) et d’autres systèmes fournissant la cinétique de l’ordre «zéro» (ZOK, XL, CR). Si une condition n'est pas remplie, la FL est considérée comme prolongée. La FL à libération prolongée ou prolongée devrait également répondre à certaines exigences: assurer une concentration optimale en API, sans fortes fluctuations pendant une longue période; les excipients utilisés doivent être sans danger pour le corps et complètement éliminés; Les technologies utilisées doivent être simples et accessibles. Une telle FL correspond à la majorité des formes retardées par voie orale (tableau 2).

Une libération lente peut être obtenue par les propriétés physicochimiques de la matrice dans laquelle se trouve l'IPA: une substance polymère en décomposition lente capable de gonfler (hydrogel), de biodégradation ou de formation de pores; L'API peut être complexé avec une substance matricielle peu soluble (par exemple, des caoutchoucs échangeurs d'ions). Les hydrogels ont d'abord été créés pour la FL à libération prolongée par voie orale en raison de leur capacité à gonfler. À la suite d'un gonflement, des cellules ou des pores d'une certaine taille se forment dans un hydrogel; si la taille des molécules AFI est supérieure à la taille des cellules de l'hydrogel, sa libération est retardée (Lin C-C., Metters A.T., 2006). En règle générale, les médicaments pour lesquels il est nécessaire de créer des systèmes de libération prolongée ont une relation significative entre la concentration et le développement d’effets pharmacodynamiques, y compris d’effets secondaires. Pour de tels médicaments, il est très important d'éliminer les concentrations «maximales» afin de maintenir le niveau de concentration dans une certaine plage afin d'empêcher le développement de concentrations toxiques ou «maximales». Ceci est cliniquement important pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit, avec des effets secondaires toxiques dépendant de la concentration (médicaments antiarythmiques, digoxine, etc.), ainsi que pour les médicaments ayant des effets indésirables liés à la concentration qui aggravent la tolérance au traitement (nitrates, antagonistes du calcium, bloqueurs des récepteurs 1-adrénergiques, etc.)..) L’utilisation de la FL à libération contrôlée ou prolongée permet de réduire la fréquence de prise de médicament jusqu’à 1 à 2 fois par jour, ce qui augmente la compliance du patient et l’efficacité clinique de la pharmacothérapie, améliore sa tolérance.

Le problème de la création d'une FL à libération prolongée est la durée limitée du transit physiologique dans le tractus gastro-intestinal, qui ne dépasse pas 12 heures.Pour augmenter la durée de la libération d'IPA d'une telle FL, des technologies sont utilisées pour ralentir le transit gastro-intestinal, prolongeant la durée de la FL jusqu'à 24 heures. FL orale depuis plus de 24 heures, on utilise des systèmes d’administration buccale (films bioadhésifs pour la FL, patchs) qui assurent la libération de l’API dans la cavité buccale, suivis de sasyvaniem dans la cavité buccale, et à la suite de la déglutition dans le tractus gastro-intestinal. Dans la création de telles formes, des technologies mucoadhésives sont utilisées, ainsi que des technologies à libération retardée (la présence d'une couche supplémentaire dans les patchs contrôlant la libération de l'IPA), qui prolongent le temps de libération et d'absorption de l'IPA. Les autres avantages de la FL buccale sont les suivants: élimination de l’effet du métabolisme du médicament présystémique sur le système portail du foie, ce qui entraîne une biodisponibilité accrue de ces médicaments; prévention de la destruction des médicaments dans les affections gastro-intestinales, action des enzymes acides, protéolytiques et autres enzymes digestives; début d'action rapide, ce qui peut avoir une signification clinique pour certains médicaments; augmenter l'observance du traitement par le patient (les médicaments sont plus pratiques lorsqu'ils sont pris - ils ne nécessitent pas de boire, ils avalent, la fréquence de prise du médicament est réduite). Les médicaments cardio-vasculaires de la FL buccale sont les suivants: antagonistes du calcium (diltiazem, nifédipine), antagonistes des adrénocepteurs (propranolol, métoprolol, pindolol).

3. La FL à libération pulsée ou intermittente se caractérise par la capacité à libérer une IAF à un moment déterministe ou après une certaine période, au bon endroit et à la quantité requise, en fournissant des approches chronothérapeutiques conformes aux rythmes circadiens des systèmes physiologiques et humoraux du corps ou de la pathogénie, caractéristiques cliniques de la manifestation certaines maladies; on les appelait chronotropes (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). Dans de tels systèmes, l'IPA est diffusé différé après une période de latence (période de latence) ou de manière intermittente par portions pendant les périodes de temps requises après l'ingestion. Par conséquent, ces systèmes sont appelés «dépendants du temps». Les systèmes d'administration «chronotropes» sont du type cuve; Le mécanisme de libération des IPA de tels systèmes implique la diffusion via l'érosion de la coque en polymère, l'utilisation de coques multicouches, de coques semi-perméables ou éclatantes sous l'action de divers stimuli (Youan B.C., 2004). La période de latence est régulée par l'épaisseur et la perméabilité de la coque. Des modifications de systèmes osmotiques sont utilisées dans la création de systèmes à libération pulsée d’API (élastomères pour une coque semi-perméable qui modifie la taille du trou et crée des périodes latentes; l’inclusion d’une membrane interne mobile entre les caméras avec API et une substance osmotique, dont le mouvement est contrôlé par la présence sur la surface interne de la coque de bouchons spéciaux contrôlant son mouvement intermittent et ses périodes latentes; l’inclusion d’une coque en polymère supplémentaire dans le système, s création période de latence), un système basé sur de multiples pastilles (épaisseur de modification et de perméabilité des membranes pour les différentes populations de boulettes dans un même système).

La FL à libération modifiée peut être importante pour les médicaments à demi-vie très courte (T1 / 2), qui nécessitent une utilisation répétée chaque jour, ou, à l'inverse, une très longue demi-vie pour éliminer les concentrations «maximales» dans le sang, ainsi que pour les médicaments avec index thérapeutique étroit pour empêcher le développement de concentrations toxiques dans le sang. La signification clinique de la FL à libération modifiée est déterminée en obtenant des concentrations plasmatiques d'IPA plus stables et prévisibles dans le corridor thérapeutique (Fig. 3), accompagnées de la stabilité de l'effet thérapeutique au cours de l'intervalle posologique, du développement réduit d'effets secondaires dépendant de la concentration, de l'observance accrue du traitement par le patient (Kellaway IW). 1988). Ces technologies visent à modifier l’aspiration; le profil pharmacocinétique de cette FL devrait fournir un effet dépendant du temps des médicaments pendant l'intervalle entre les doses afin d'optimiser leur action thérapeutique.

Courbes comparatives de la concentration d'AFI dans le plasma sanguin après administration 4 fois du médicament LF à libération normale et administration 1 fois du médicament LF à libération contrôlée

La structure du vérapamil de FL avec une libération retardée de COER (СOVERA HS) (a) et une comparaison de la dynamique de la concentration en API après sa prise avec une libération normale de vérapamil

À titre d'exemple, l'orateur a décrit la FL à libération modifiée pour les médicaments antagonistes du calcium du groupe, largement utilisés en pratique clinique par un cardiologue et appartenant aux principales classes de médicaments antihypertenseurs et anti-angineux. Pour leur utilisation en tant que médicaments antihypertenseurs, un effet hypotenseur dépendant du temps est nécessaire dans les 24 heures. Seule une surveillance de la pression artérielle pendant 24 heures protège les organes cibles de l'hypertension artérielle et la présence d'un effet «résiduel» à la fin de l'intervalle entre les doses (tôt le matin) prévient développement de complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, mort subite). Pour résoudre ces problèmes, une génération entière d'antagonistes du calcium à libération modifiée a été créée (Tableau 3; Fig. 4).

THÉRAPIE ANTIBACTÉRIENNE

La question de l’antibiothérapie rationnelle est plus pertinente que jamais. Il y a plusieurs raisons à cela, chacune nécessitant une solution adéquate et une approche individuelle. La médecine moderne évolue dans un environnement mondial de souches d'agents pathogènes de nombreuses maladies infectieuses résistantes et multirésistantes, associées en grande partie à l'utilisation incorrecte de médicaments antibactériens par le médecin qui prescrit le médicament et le patient qui ne respecte pas les prescriptions médicales. Par conséquent, l'efficacité du traitement des infections dans le présent et le futur dépend de l'opportunité d'utiliser des médicaments antibactériens. En poursuivant l'objectif d'améliorer l'efficacité de l'antibiothérapie, nous ne devrions pas oublier l'innocuité du traitement. À l’heure actuelle, la question de la pharmacovigilance fait l’objet d’une attention particulière, tant dans le développement de nouveaux médicaments que dans le cadre d’essais cliniques, et après l’enregistrement lors de l’utilisation intensive du médicament.