Insuline: régulation de la sécrétion

Des produits

Le pancréas humain sécrète jusqu'à 40 à 50 unités. insuline par jour, ce qui correspond à 15-20% de l’hormone totale de la glande. La sécrétion d'insuline est un processus dépendant de l'énergie impliquant le système microtubulaire et les microfilaments des cellules B des îlots et de plusieurs médiateurs.

L'augmentation de la concentration de glucose dans le sang est le principal stimulus physiologique de la sécrétion d'insuline. Le seuil de sécrétion d'insuline est la concentration en glucose à jeun de 80 à 100 mg% et la réponse maximale est atteinte à une concentration en glucose de 300 à 500 mg%. la sécrétion d'insuline en réponse à une augmentation de la concentration de glucose est biphasique (Fig. 51.10). La réponse immédiate, ou la première phase de la réaction, commence dans la minute qui suit l’augmentation de la concentration en glucose et dure pendant 5 à 10 minutes. Vient ensuite la deuxième phase, plus lente et plus longue, qui se termine immédiatement après l’élimination du stimulus glycémique. Selon les concepts actuels, la présence de deux phases de la réponse à l'insuline reflète l'existence de deux compartiments intracellulaires différents, ou pools d'insuline. La concentration absolue de glucose dans le plasma n’est pas le seul facteur déterminant de la sécrétion d’insuline. Les cellules B répondent également au taux de variation de la concentration de glucose plasmatique.

Le glucose oral est une stimulation beaucoup plus forte de la sécrétion d'insuline que l'administration par voie intraveineuse. Il en résulte que la sécrétion d'insuline, en plus du glucose, est également influencée par diverses hormones du tractus gastro-intestinal, telles que la sécrétine, la cholécystokinine, la gastrine et l'entéroglucagon. Cependant, le rôle le plus important dans ce processus appartient au polypeptide inhibiteur gastrique (GIP).

Deux mécanismes différents de régulation de la sécrétion d'insuline par le glucose sont suggérés. Selon une hypothèse, le glucose interagit avec le récepteur, probablement localisé sur la membrane superficielle de la cellule B, ce qui conduit à l'activation du mécanisme de sécrétion. La deuxième hypothèse est basée sur le fait que les métabolites intracellulaires sont impliqués dans la stimulation de la sécrétion d'insuline ou dans le taux de voies métaboliques telles qu'un shunt de pentose phosphate, un cycle de l'acide citrique ou une glycolyse. Les deux hypothèses ont trouvé des preuves expérimentales.

La libération d'insuline est affectée par de nombreuses hormones. Les agonistes alpha-adrénergiques, en particulier l'adrénaline, inhibent la sécrétion d'insuline, même en stimulant ce processus avec du glucose. Les agonistes bêta-adrénergiques stimulent la sécrétion d'insuline, probablement en augmentant la concentration d'AMPc intracellulaire. C'est ce mécanisme qui sous-tend apparemment l'action du peptide inhibiteur gastrique, qui augmente la sécrétion d'insuline, ainsi que la base des effets des concentrations élevées de TSH, ACTH, gastrine, sécrétine, cholécystokinine et entéroglucagon.

Lors de l'interaction chronique de quantités excessives d'hormone de croissance, de cortisol, de lactogène placentaire, d'œstrogènes et de progestatifs, la sécrétion d'insuline augmente également. Par conséquent, il n’est pas surprenant que la sécrétion d’insuline augmente considérablement en fin de grossesse.

La sécrétion d'insuline est stimulée par de nombreux médicaments, mais les dérivés de sulfonylurée sont le plus souvent utilisés à des fins thérapeutiques. Pour le traitement du diabète de type II (insulino-dépendant), des agents tels que le tolbutamide, qui stimulent la sécrétion d'insuline d'une manière différente de celle du glucose, sont largement utilisés.

Lorsque la stimulation de la sécrétion de glucose augmente la consommation de O₂ et l'utilisation de l'ATP. Ceci est associé à la dépolarisation de la membrane K +, ce qui conduit à une pénétration rapide de Ca ++ dans la cellule par le canal dépendant du potentiel. La fusion de granules de sécrétion contenant de l'insuline avec la membrane plasmique et la sécrétion d'insuline résultante est un processus dépendant du calcium. La stimulation de la sécrétion d'insuline par le glucose se produit avec la participation de métabolites du phosphatidylinzitol.

Le CAMP est également impliqué dans la sécrétion d'insuline, qui potentialise les effets du glucose et des acides aminés. Ce nucléotide peut stimuler la libération de Ca ++ par les organites intracellulaires ou activer une kinase qui phosphoryle un composant du système du microfilament - les microtubules (qui provoque sa sensibilité au Ca ++ et sa capacité à se contracter). Le remplacement du Na ++ extracellulaire par tout autre cation monovalent réduit les effets du glucose et des autres sécrétagogues de l'insuline; Le Na ++ peut réguler la concentration intracellulaire de Ca ++ à travers le système de transport.

Hormones pancréatiques

Le pancréas, ses hormones et les symptômes de la maladie

Le pancréas est le deuxième fer en importance du système digestif, son poids varie de 60 à 100 g, sa longueur de 15 à 22 cm.

L'activité endocrinienne du pancréas est réalisée par les îlots de Langerhans, constitués de différents types de cellules. Environ 60% de l'appareil à îlots du pancréas sont des cellules β. Ils produisent l'insuline, une hormone qui affecte tous les types de métabolisme, mais réduit principalement le taux de glucose dans le plasma sanguin.

Tableau Hormones pancréatiques

L'insuline (polypeptide) est la première protéine obtenue synthétiquement à l'extérieur du corps en 1921 par Beilis et Banti.

L'insuline augmente considérablement la perméabilité de la membrane des cellules musculaires et adipeuses au glucose. En conséquence, le taux de transition du glucose dans ces cellules augmente d'environ 20 fois par rapport à la transition du glucose dans les cellules en l'absence d'insuline. Dans les cellules musculaires, l'insuline favorise la synthèse du glycogène à partir du glucose et dans les cellules adipeuses, les graisses. Sous l'influence de l'insuline, la perméabilité de la membrane cellulaire augmente pour les acides aminés, dont les protéines sont synthétisées dans les cellules.

Fig. Principales hormones affectant la glycémie

La deuxième hormone pancréatique, le glucagon, est sécrétée par les cellules a des îlots (environ 20%). Le glucagon est un polypeptide par sa nature chimique et un antagoniste de l'insuline par son effet physiologique. Le glucagon améliore la dégradation du glycogène dans le foie et augmente le taux de glucose dans le plasma sanguin. Le glucagon aide à mobiliser la graisse des dépôts de graisse. Un certain nombre d'hormones agissent comme le glucagon: hormone de croissance, glucocortucade, adrénaline, thyroxine.

Tableau Principaux effets de l'insuline et du glucagon

Type d'échange

L'insuline

Glucagon

Augmente la perméabilité de la membrane cellulaire au glucose et son utilisation (glycolyse)

Stimule la synthèse du glycogène

Abaisse la glycémie

Stimule la glycogénolyse et la gluconéogenèse

Fournit une action contrainsulaire

Augmente la glycémie

La quantité de corps cétoniques dans le sang diminue

La quantité de corps cétoniques dans le sang augmente

La troisième hormone pancréatique, la somatostatine, est sécrétée par 5 cellules (environ 1 à 2%). La somatostatine inhibe la libération de glucagon et l'absorption du glucose dans l'intestin.

Hyper et hypofonction du pancréas

Lorsque l'hypofonction du pancréas se produit, le diabète sucré se produit. Il se caractérise par un certain nombre de symptômes, dont l'apparition est associée à une augmentation du taux de sucre dans le sang - l'hyperglycémie. Une glycémie élevée et, par conséquent, dans le filtrat glomérulaire conduit à ce que l'épithélium des tubules rénaux ne réabsorbe pas complètement le glucose, il est donc excrété dans l'urine (glucosurie). Il y a une perte de sucre dans l'urine - miction du sucre.

La quantité d'urine est augmentée (polyurie) de 3 à 12 et, dans de rares cas, jusqu'à 25 litres. Cela est dû au fait que le glucose non absorbé augmente la pression osmotique de l'urine, qui retient l'eau. L'eau n'est pas suffisamment absorbée par les tubules et la quantité d'urine excrétée par les reins est augmentée. La déshydratation provoque une forte soif chez les patients diabétiques, ce qui entraîne une consommation d'eau abondante (environ 10 litres). En liaison avec l'élimination du glucose dans l'urine augmente considérablement la dépense de protéines et de graisses en tant que substances qui fournissent le métabolisme énergétique de l'organisme.

L'affaiblissement de l'oxydation du glucose entraîne une perturbation du métabolisme des graisses. Des produits d'oxydation incomplète des graisses - des corps cétoniques se forment, ce qui entraîne un déplacement du sang vers le côté acide - l'acidose. L’accumulation de corps cétoniques et l’acidose peuvent provoquer une maladie grave menaçant la mort - un coma diabétique entraînant une perte de conscience, une altération de la respiration et une circulation sanguine.

L'hyperfonctionnement pancréatique est une maladie très rare. Un excès d'insuline dans le sang entraîne une forte diminution de sa teneur en sucre - une hypoglycémie pouvant entraîner une perte de conscience - un coma hypoglycémique. En effet, le système nerveux central est très sensible au manque de glucose. L'introduction de glucose supprime tous ces phénomènes.

Régulation de la fonction pancréatique. La production d'insuline est régulée par un mécanisme de rétroaction négative en fonction de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Une glycémie élevée contribue à augmenter la production d'insuline. en cas d'hypoglycémie, la formation d'insuline est au contraire inhibée. La production d'insuline peut augmenter avec la stimulation du nerf vague.

Fonction endocrine du pancréas

Le pancréas (poids chez un adulte de 70 à 80 g) a une fonction mixte. Le tissu acineux de la glande produit un suc digestif qui se manifeste dans la lumière du duodénum. La fonction endocrine du pancréas est assurée par des amas (de 0,5 à 2 millions) de cellules d’épithélium, connues sous le nom d’îlots de Langerhans (Pirogov - Langerhans) et constituant 1 à 2% de sa masse.

Régulation paracrine des cellules de l'îlot de Langerhans

Les îlots ont plusieurs types de cellules endocrines:

des cellules a (environ 20%) formant du glucagon;
les cellules β (65-80%) synthétisant de l'insuline;
cellules δ (2-8%) synthétisant de la somatostatine;
Cellules PP (moins de 1%) produisant un polypeptide pancréatique.

Les plus jeunes enfants ont des cellules G qui produisent de la gastrine. Les principales hormones du pancréas qui régulent les processus métaboliques sont l'insuline et le glucagon.

L'insuline est un polypeptide constitué de 2 chaînes (la chaîne A est composée de 21 résidus d'aminoacides et la chaîne B est composée de 30 résidus d'aminoacides) reliés par des ponts disulfure. L'insuline est principalement transportée par le sang à l'état libre et son contenu est compris entre 16 et 160 μED / ml (0,25 à 2,5 ng / ml). Pendant la journée (3 cellules d'un adulte en bonne santé produisent entre 35 et 50 U d'insuline (environ 0,6 à 1,2 U / kg de poids corporel).

Tableau Mécanismes de transport du glucose dans la cellule

Type de tissu

Mécanisme

La protéine transporteuse GLUT-4 est nécessaire au transport du glucose dans la membrane cellulaire.

Sous l'influence de l'insuline, cette protéine passe du cytoplasme à la membrane plasmique et le glucose entre dans la cellule par diffusion facilitée.

La stimulation de l'insuline entraîne une augmentation du taux d'apport de glucose dans la cellule, soit 20 à 40 fois plus élevé. Le degré d'insuline le plus élevé dépend du transport du glucose dans les muscles et le tissu adipeux.

La membrane cellulaire contient diverses protéines de transport du glucose (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), qui sont insérées dans la membrane indépendamment de l'insuline.

À l'aide de ces protéines, en facilitant la diffusion, le glucose est transporté dans la cellule selon un gradient de concentration.

Les tissus insulino-indépendants incluent: le cerveau, l'épithélium du tube digestif, l'endothélium, les érythrocytes, le cristallin, les cellules p des îlots de Langerhans, la moelle des reins, les vésicules de graine

Sécrétion d'insuline

La sécrétion d'insuline est divisée en basale, avec un rythme diurne prononcé, et stimulée par la nourriture.

La sécrétion basale fournit un niveau optimal de glucose sanguin et de processus anaboliques dans le corps pendant le sommeil et dans les intervalles entre les repas. C'est environ 1 U / h et cela représente 30 à 50% de la sécrétion quotidienne d'insuline. La sécrétion basale est significativement réduite lors d'efforts physiques prolongés ou à jeun.

La sécrétion stimulée par les aliments est une augmentation de la sécrétion basale d'insuline causée par la prise de nourriture. Son volume est de 50 à 70% du quotidien. Cette sécrétion maintient le taux de glucose dans le sang dans les conditions d'une supplémentation croisée de l'intestin, permet une absorption et une utilisation efficaces des cellules. L'expression de la sécrétion dépend du moment de la journée et a un caractère en deux phases. La quantité d'insuline sécrétée dans le sang correspond à peu près à la quantité de glucides absorbés et correspond à une insuline de 1-2,5 U (10-2 g) de glucides (2 à 2,5 U le matin, 1 à 1,5 U le soir et à environ 1 U le soir). ). Une des raisons de cette dépendance de la sécrétion d'insuline à l'heure de la journée est le niveau élevé d'hormones de la contre-insuline (principalement le cortisol) dans le sang le matin et son déclin le soir.

Fig. Mécanisme de sécrétion d'insuline

La première phase (aiguë) de la sécrétion d'insuline stimulée ne dure pas longtemps et est associée à l'exocytose des cellules β de l'hormone, qui s'est déjà accumulée entre les repas. Cela est dû à l'effet stimulant sur les cellules β moins que le glucose, que les hormones du tractus gastro-intestinal - la gastrine, l'entéroglucagon, la glytintine, le peptide 1 semblable au glucagon, sécrétées dans le sang pendant la prise de nourriture et la digestion. La deuxième phase de la sécrétion d'insuline est due à la sécrétion stimulante d'insuline sur les cellules p par le glucose lui-même, dont le taux dans le sang augmente en conséquence de son absorption. Cette action et la sécrétion d'insuline accrue se poursuivent jusqu'à ce que le taux de glucose atteigne un niveau normal pour la personne, c'est-à-dire 3,33-5,55 mmol / l dans le sang veineux et 4,44-6,67 mmol / l dans le sang capillaire.

L'insuline agit sur les cellules cibles en stimulant les récepteurs membranaires 1-TMS avec l'activité de la tyrosine kinase. Les principales cellules cibles de l'insuline sont les hépatocytes du foie, les myocytes du muscle squelettique, les adipocytes du tissu adipeux. L'un de ses effets les plus importants est la réduction du glucose dans le sang. L'insuline est réalisée grâce à une absorption accrue du glucose sanguin par les cellules cibles. Ceci est réalisé en activant les transporteurs de glucose transmbraniques (GLUT4), intégrés dans la membrane plasmatique des cellules cibles, et en augmentant le taux de transfert de glucose du sang aux cellules.

L'insuline est métabolisée à 80% dans le foie, le reste dans les reins et en petites quantités dans les cellules musculaires et adipeuses. Sa demi-vie de sang est d'environ 4 minutes.

Principaux effets de l'insuline

L'insuline est une hormone anabolique qui exerce un certain nombre d'effets sur les cellules cibles de divers tissus. Il a déjà été mentionné que l'un de ses principaux effets, une diminution du taux de glucose sanguin, est obtenu en augmentant son absorption par les cellules cibles, en accélérant les processus de glycolyse et en oxydant les glucides. La réduction des taux de glucose est facilitée par la stimulation de la synthèse d'insuline glycogène dans le foie et les muscles, la suppression de la gluconéogenèse et la glycogénolyse dans le foie. L'insuline stimule l'absorption des acides aminés par les cellules cibles, réduit le catabolisme et stimule la synthèse des protéines dans les cellules. Il stimule également la conversion du glucose en graisses, l'accumulation de triacylglycérols dans le tissu adipeux des adipocytes et supprime la lipolyse. Ainsi, l'insuline a un effet anabolique général, améliorant la synthèse des glucides, des lipides, des protéines et des acides nucléiques dans les cellules cibles.

L'insuline a sur les cellules et un certain nombre d'autres effets qui, en fonction de la vitesse de manifestation, sont divisés en trois groupes. Des effets rapides sont réalisés quelques secondes après la liaison de l'hormone au récepteur, par exemple, l'absorption de glucose, d'acides aminés, de potassium par les cellules. Des effets lents se développent quelques minutes après le début de l'action hormonale - inhibition de l'activité des enzymes du catabolisme des protéines, activation de la synthèse des protéines. Les effets retardés de l'insuline commencent dans les heures qui suivent sa liaison aux récepteurs: transcription de l'ADN, traduction de l'ARNm, croissance et reproduction cellulaires.

Fig. Mécanisme d'action de l'insuline

Le glucose est le principal régulateur de la sécrétion basale d'insuline. Une augmentation de sa teneur dans le sang à un niveau supérieur à 4,5 mmol / l est accompagnée d'une augmentation de la sécrétion d'insuline par le mécanisme suivant.

Glucose → diffusion facilitée impliquant le transporteur de la protéine GLUT2 dans la cellule β → glycolyse et accumulation d'ATP → fermeture des canaux potassiques sensibles à l'ATP → retard de libération, accumulation d'ions K + dans la cellule et dépolarisation de sa membrane → ouverture de canaux calciques dépendants du voltage et entrée d'ions Ca 2 + dans la cellule → accumulation d'ions Ca2 + dans le cytoplasme → exocytose accrue d'insuline. La sécrétion d'insuline est stimulée de la même manière que les taux sanguins de galactose, de mannose, d'acide β-céto, d'arginine, de leucine, d'alanine et de lysine augmentent.

Fig. Régulation de la sécrétion d'insuline

Hyperkaliémie, les dérivés de sulfonylurée (médicaments pour le traitement du diabète sucré de type 2), bloquant les canaux potassiques de la membrane plasmatique des cellules β, augmentent leur activité sécrétoire. Augmente la sécrétion d'insuline: gastrine, sécrétine, entéroglucagon, glytinine, peptide 1 semblable au glucagon, cortisol, hormone de croissance, ACTH. Une augmentation de la sécrétion d'insuline par l'acétylcholine est observée lorsque la division parasympathique du SNA est activée.

L'inhibition de la sécrétion d'insuline s'observe avec l'hypoglycémie, sous l'action de la somatostatine, le glucagon. Les catécholamines ont un effet inhibiteur, libéré avec une augmentation de l'activité du SNA.

Le glucagon est un peptide (29 résidus d'acides aminés) formé par les cellules a de l'appareil à îlots du pancréas. Transporté par le sang à l'état libre, son contenu étant compris entre 40 et 150 pg / ml. Il a des effets sur les cellules cibles en stimulant les récepteurs 7-TMS et en augmentant le niveau d'AMPc dans ceux-ci. La demi-vie d'une hormone est de 5 à 10 minutes.

Action continsulaire du glucogon:

Stimule les cellules β des îlots de Langerhans, augmentant la sécrétion d'insuline
Active l'insulinase hépatique
Il a des effets antagonistes sur le métabolisme.

Schéma d'un système fonctionnel qui soutient le niveau optimal de glucose sanguin pour le métabolisme

Les principaux effets du glucagon dans le corps

Le glucagon est une hormone catabolique et un antagoniste de l'insuline. Contrairement à l'insuline, il augmente la glycémie en augmentant la glycogénolyse, en supprimant la glycolyse et en stimulant la gluconéogenèse dans les hépatocytes hépatiques. Le glucagon active la lipolyse, améliore l'apport en acides gras du cytoplasme aux mitochondries pour leur β-oxydation et la formation de corps cétoniques. Le glucagon stimule le catabolisme des protéines dans les tissus et augmente la synthèse de l'urée.

La sécrétion de glucagon augmente avec l'hypoglycémie, une diminution du niveau d'acides aminés, de la gastrine, de la cholécystokinine, du cortisol et de l'hormone de croissance. Une sécrétion accrue est observée avec une activité croissante du SNA et une stimulation de la β-AR par les catécholamines. Cela se produit pendant l'effort physique, le jeûne.

La sécrétion de glucagon est inhibée par l'hyperglycémie, un excès d'acides gras et de corps cétoniques dans le sang, ainsi que par l'action de l'insuline, de la somatostatine et de la sécrétine.

Les violations de la fonction endocrinienne du pancréas peuvent se traduire par une sécrétion insuffisante ou excessive d'hormones et conduire à des perturbations dramatiques de l'homéostasie du glucose - le développement d'une hyper- ou d'une hypoglycémie.

L'hyperglycémie est une augmentation de la glycémie. Cela peut être aigu et chronique.

L'hyperglycémie aiguë est souvent physiologique, car elle est généralement causée par le flux de glucose dans le sang après avoir mangé. Sa durée ne dépasse généralement pas 1-2 heures, car l'hyperglycémie supprime la libération de glucagon et stimule la sécrétion d'insuline. Lorsque la glycémie augmente au-dessus de 10 mmol / l, elle commence à être excrétée dans les urines. Le glucose est une substance à activité osmotique, et son excès s'accompagne d'une augmentation de la pression sanguine osmotique, pouvant entraîner une déshydratation cellulaire, le développement d'une diurèse osmotique et une perte d'électrolytes.

L'hyperglycémie chronique, dans laquelle une glycémie élevée persiste pendant des heures, des jours, des semaines ou plus, peut endommager de nombreux tissus (en particulier les vaisseaux sanguins) et est donc considérée comme une pathologie pré-pathologique et / ou pathologique. C'est une caractéristique d'un groupe de maladies métaboliques et de troubles de la fonction des glandes endocrines.

Le diabète sucré, qui touche 5 à 6% de la population, est l’un des cas les plus courants et les plus graves. Dans les pays économiquement développés, le nombre de patients diabétiques double tous les 10-15 ans. Si le diabète se développe en raison d'une violation de la sécrétion d'insuline par les cellules β, il est appelé diabète de type 1 - diabète sucré-1. La maladie peut également se développer avec une diminution de l'efficacité de l'action de l'insuline sur les cellules cibles chez les personnes âgées, elle s'appelle diabète sucré type 2 diabète sucré 2. Cela réduit la sensibilité des cellules cibles à l'action de l'insuline, qui peut être associée à une violation de la fonction de sécrétion des cellules p (perte de la 1ère phase de la sécrétion alimentaire).

L'hyperglycémie (augmentation du taux de glucose dans le sang veineux à jeun au-dessus de 5,55 mmol / l) est un symptôme courant des DM-1 et DM-2. Lorsque le taux de glucose dans le sang atteint 10 mmol / l et plus, du glucose apparaît dans les urines. Il augmente la pression osmotique et le volume de l'urine finale, ce qui s'accompagne de polyurie (augmentation de la fréquence et du volume des urines libérées à 4-6 l / jour). Le patient développe la soif et une consommation accrue de liquide (polydipsie) en raison d'une augmentation de la pression osmotique du sang et de l'urine. L'hyperglycémie (en particulier avec le DM-1) s'accompagne souvent d'une accumulation de produits d'oxydation incomplète d'acides gras - acides hydroxybutyriques et acétoacétiques (corps cétoniques) - qui se manifeste par l'apparition de l'odeur caractéristique d'air et / ou d'urine exhalés et l'apparition d'acidose. Dans les cas graves, cela peut provoquer un dysfonctionnement du système nerveux central - développement du coma diabétique, accompagné d'une perte de conscience et de la mort du corps.

Une teneur excessive en insuline (par exemple, lors du remplacement de l'insulinothérapie ou de la stimulation de sa sécrétion par des médicaments à base de sulfonylurée) conduit à une hypoglycémie. Son danger réside dans le fait que le glucose constitue le principal substrat énergétique des cellules cérébrales et que, lorsque sa concentration est réduite ou absente, l'activité cérébrale est perturbée en raison d'un dysfonctionnement, de lésions ou de la mort neuronale. Si un faible taux de glucose persiste suffisamment longtemps, la mort peut survenir. Par conséquent, l'hypoglycémie avec une diminution de la glycémie inférieure à 2,2-2,8 mmol / l) est considérée comme une affection dans laquelle le médecin de toute spécialité devrait fournir les premiers soins au patient.

L'hypoglycémie peut être divisée en réactif, se produisant après avoir mangé et l'estomac vide. La cause de l'hypoglycémie réactive est la sécrétion accrue d'insuline après un repas en cas de tolérance héréditaire altérée aux sucres (fructose ou galactose) ou de modification de la sensibilité à l'acide aminé leucine, ainsi que chez les patients atteints d'insulinome (tumeur à cellules β). Les causes de l'hypoglycémie à jeun peuvent être l'échec de la glycogénolyse et (ou) de la gluconéogenèse dans le foie et les reins (par exemple, en cas de pénurie d'hormones contrainsulaires: glucagon, catécholamines, cortisol), une utilisation excessive de glucose par les tissus, une surdose d'insuline, etc.

L'hypoglycémie se manifeste par deux groupes de signes. L’état d’hypoglycémie est stressant pour le corps, en réponse au développement duquel augmente l’activité du système sympatho-surrénalien, le taux de catécholamines dans le sang, provoquant une tachycardie, une mydriase, des tremblements, des sueurs froides, des nausées et une sensation de forte faim. La signification physiologique de l'activation de l'hypoglycémie du système sympatho-surrénalien consiste en l'activation des mécanismes neuroendocriniens des catécholamines pour la mobilisation rapide du glucose dans le sang et la normalisation de son niveau. Le second groupe de signes d'hypoglycémie est associé à un dysfonctionnement du système nerveux central. Ils se manifestent chez l’homme par une diminution de l’attention, le développement de maux de tête, des sentiments de peur, de désorientation, de troubles de la conscience, de convulsions, de paralysie transitoire, de coma. Leur développement est dû à un manque flagrant de substrats énergétiques dans les neurones, qui ne peuvent pas recevoir suffisamment d’ATP avec un manque de glucose. Les neurones ne disposent pas de mécanismes de dépôt de glucose sous forme de glycogène, comme les hépatocytes ou les myocytes.

Un médecin (y compris un dentiste) doit être préparé à de telles situations et pouvoir fournir les premiers soins aux patients diabétiques en cas d'hypoglycémie. Avant de commencer un traitement dentaire, vous devez connaître les maladies dont souffre le patient. S'il est diabétique, le patient devrait être interrogé sur son régime alimentaire, les doses d'insuline utilisées et l'activité physique normale. Il convient de rappeler que le stress subi au cours de la procédure de traitement constitue un risque supplémentaire d'hypoglycémie chez le patient. Ainsi, le dentiste doit avoir du sucre prêt sous n'importe quelle forme - sachets de sucre, bonbons, jus sucré ou thé. Lorsque le patient présente des signes d'hypoglycémie, vous devez immédiatement arrêter le traitement et, si le patient est conscient, lui administrer du sucre, quelle que soit sa forme, par la bouche. Si l'état du patient s'aggrave, des mesures doivent être prises immédiatement pour fournir des soins médicaux efficaces.

Troubles du métabolisme du glucose dans le corps humain

En raison du grand nombre de facteurs, le processus d’échange de glucose dans le corps peut être perturbé et avoir des conséquences désagréables. Considérons les troubles métaboliques les plus courants du glucose.

Hypersécrétion d'insuline

Les personnes qui suivent un régime et tentent de lutter contre le surpoids font souvent face à des problèmes tels que l’absence de résultat ou, au contraire, un gain de poids encore plus important.

Le fait est que beaucoup de gens ont un métabolisme plus lent, à savoir la prétendue insensibilité à l'insuline. Qu'est ce que c'est En un mot, c’est à ce moment que votre pancréas produit trop d’insuline en réponse à la consommation d’aliments riches en glucides, ce qui les fournit directement aux cellules adipeuses, où elles sont converties en graisse.

Avec une telle violation du métabolisme du glucose dans le corps devrait suivre un régime, en accordant une attention aux hydrates de carbone à faible indice glycémique.

L'indice glycique est un indicateur qui détermine l'évolution de la teneur en glucose (sucre) dans le sang, c'est-à-dire de combien votre teneur en sucre dans le sang augmente en fonction du produit que vous consommez. Plus l'indice glycémique d'un produit est élevé, plus le taux de sucre dans le sang est élevé lorsqu'il pénètre dans l'organisme, ce qui aura pour conséquence que l'organisme produira une puissante portion d'insuline, à travers laquelle les glucides consommés ne seront pas stockés sous forme de glycogène dans le foie. et les muscles, mais sera principalement envoyé aux dépôts de graisse.

C'est pourquoi, pour les personnes souffrant d'insensibilité à l'insuline, il est essentiel de consommer des glucides à faible indice glycémique, ce qui augmente lentement la glycémie.

Il convient de noter que l'indice glycémique est un concept relatif. Le glucose a été pris comme base pour sa préparation, son indice glycémique était égal à 100 et les indices de tous les autres produits constituaient un certain nombre de pour cent par rapport à l'indice glycémique du glucose. Par exemple, l'IG des pommes de terre bouillies est de 98, l'IG du pain blanc est de 69, l'IG des raisins secs est de 64.

En fait, des indices glycémiques ont été développés en temps voulu afin de mieux composer les régimes alimentaires des patients diabétiques. Cependant, il est apparu que pour les adeptes d’exercices avec fardeau, les indices glycémiques présentaient un intérêt considérable. [4]

Le diabète

Le diabète sucré est un syndrome clinique d'hyperglycémie et de glycosurie chroniques, provoqué par un déficit insulinique absolu ou relatif, entraînant des troubles métaboliques, des lésions vasculaires (diverses angiopathies), une neuropathie et des modifications pathologiques de divers organes et tissus. [6]

Il convient de noter que l'administration à long terme d'hormone de croissance peut entraîner un diabète. En provoquant une hyperglycémie, il stimule la sécrétion constante d'insuline, ce qui conduit finalement à l'épuisement des cellules B. [8]

Synthèse d'insuline insuffisante. Les troubles métaboliques comprennent également une dégradation accrue du glycogène dans le foie et les muscles, un ralentissement de la biosynthèse des protéines et des graisses, une réduction du taux d’oxydation du glucose dans les tissus, un équilibre négatif en azote, une augmentation du cholestérol et d’autres lipides dans le sang. [5]

Augmentation de la sécrétion d'insuline

Auparavant, il était supposé que la sécrétion d'insuline n'était régulée que par la concentration de glucose dans le sang. Cependant, alors que nous étudions le rôle de l'insuline dans le métabolisme des protéines et des graisses, il est devenu évident que dans une telle régulation, les acides aminés du sang jouent un rôle important, ainsi que d'autres facteurs.

Une augmentation de la glycémie stimule la sécrétion d'insuline. Sur un estomac vide, lorsque le taux de glucose normal varie entre 80 et 90 mg / dL, le taux de sécrétion d’insuline est minime - inférieur à 25 ng / min pour 1 kg de poids corporel, ce qui caractérise une très petite activité physiologique. Si, soudainement, la concentration de glucose dans le sang augmente de 2 à 3 fois par rapport à la norme et reste à ce niveau pendant un certain temps, la sécrétion d'insuline augmente considérablement et en deux temps.

1. La concentration plasmatique d’insuline augmente presque 10 fois en 3 à 5 minutes après une augmentation rapide du taux de glucose. ceci est le résultat de la libération immédiate d'insuline déjà récoltée à partir des cellules bêta des îlots de Langerhans. Cependant, une forte libération d'insuline ne persiste pas longtemps. La concentration d'insuline diminue et devient égale à près de la moitié des valeurs normales au bout de 5 à 10 minutes.

2. Après environ 15 minutes, la deuxième augmentation de la sécrétion d’insuline commence, formant un plateau après 2-3 heures; à ce stade, le taux de sécrétion dépasse généralement même le maximum précédent. Le processus observé est une conséquence à la fois de la libération supplémentaire d'insuline déjà stockée et de l'activation de systèmes enzymatiques qui synthétisent et libèrent de nouvelles portions d'insuline à partir des îlots.

La relation est basée sur le principe de rétroaction entre la concentration de glucose dans le sang et le niveau de sécrétion d'insuline.
Dès que la concentration de glucose dans le sang dépasse 100 mg / dl de sang, le taux de sécrétion d'insuline augmente rapidement et atteint un pic, devenant 10 à 25 fois supérieur au niveau de sécrétion de base lorsque la concentration de glucose dans le sang atteint 400 à 600 mg / dl. Ainsi, l'augmentation de la sécrétion d'insuline, stimulée par le glucose, est extrêmement élevée, à la fois en vitesse et en niveau.

La sécrétion d'insuline s'interrompt aussi rapidement que son augmentation, soit environ 3 à 5 minutes après avoir réduit la concentration de glucose dans le sang à un niveau enregistré lors d'un jeûne normal.

La nature de la sécrétion d'insuline associée à une augmentation de la concentration de glucose est fournie par le mécanisme de rétroaction extrêmement important pour le maintien de la concentration de glucose dans le sang. Conformément à cela, toute augmentation de la glycémie augmente la sécrétion d'insuline. Et l'insuline, à son tour, augmente le flux de glucose dans les cellules du foie, des muscles et d'autres tissus et diminue le taux de glucose, le ramenant à des valeurs normales.

L'insuline est la plus jeune hormone.

La structure

L'insuline est une protéine composée de deux chaînes peptidiques A (21 acides aminés) et B (30 acides aminés) liées par des ponts disulfure. Au total, 51 acides aminés sont présents dans l'insuline humaine mature et son poids moléculaire est de 5,7 kDa.

La synthèse

L'insuline est synthétisée dans les cellules β du pancréas sous forme de préproinsuline, à l'extrémité N de laquelle se trouve la séquence signal terminale de 23 acides aminés, qui sert de conducteur à la totalité de la molécule dans la cavité du réticulum endoplasmique. Ici, la séquence terminale est immédiatement clivée et la proinsuline est transportée dans l'appareil de Golgi. À ce stade, la chaîne A, la chaîne B et le peptide C sont présents dans la molécule de proinsuline (la connexion est la connexion). Dans l'appareil de Golgi, la proinsuline est conditionnée dans des granules de sécrétion avec les enzymes nécessaires à la "maturation" de l'hormone. Lorsque les granules sont déplacés vers la membrane plasmatique, des ponts disulfure sont formés, le liant de peptide C (31 acides aminés) est coupé et la molécule d'insuline finale est formée. Dans les granulés finis, l’insuline est à l’état cristallin sous la forme d’un hexamère formé avec la participation de deux ions Zn 2+.

Schéma de synthèse d'insuline

Régulation de la synthèse et de la sécrétion

La sécrétion d'insuline se produit de manière continue et environ 50% de l'insuline libérée par les cellules β n'est en aucune manière associée à la prise de nourriture ou à d'autres influences. Au cours de la journée, le pancréas libère environ 1/5 des réserves d'insuline qu'il contient.

Le principal stimulateur de la sécrétion d'insuline est une augmentation de la concentration de glucose dans le sang supérieure à 5,5 mmol / l, la sécrétion maximale atteignant 17-28 mmol / l. Une particularité de cette stimulation est une augmentation biphasique de la sécrétion d'insuline:

La première phase dure 5 à 10 minutes et la concentration en hormone peut être multipliée par 10, après quoi sa quantité diminue.
La deuxième phase commence environ 15 minutes après le début de l'hyperglycémie et se poursuit pendant toute la période, entraînant une augmentation du niveau de l'hormone de 15 à 25 fois.

Plus la concentration de glucose dans le sang est longue, plus le nombre de cellules β associées à la sécrétion d'insuline est important.

L'induction de la synthèse de l'insuline se produit à partir du moment de la pénétration du glucose dans la cellule jusqu'à la traduction de l'ARNm de l'insuline. Il est régulé par une augmentation de la transcription du gène de l'insuline, une augmentation de la stabilité de l'ARNm de l'insuline et une augmentation de la traduction de l'ARNm de l'insuline.

Activation de la sécrétion d'insuline

1. Une fois que le glucose a pénétré dans les cellules β (via GluT-1 et GluT-2), il est phosphorylé par l’hexokinase IV (la glucokinase a une faible affinité pour le glucose).

2. Ensuite, le glucose est oxydé par voie aérobie, tandis que le taux d’oxydation du glucose dépend linéairement de sa quantité.

3. En conséquence, l’ATP s’accumule dont la quantité dépend également directement de la concentration de glucose dans le sang,

4. L’accumulation d’ATP stimule la fermeture des canaux K + ioniques, ce qui conduit à une dépolarisation de la membrane,

5. La dépolarisation de la membrane entraîne l’ouverture de canaux de Ca 2+ potentiels et l’afflux d’ions Ca 2+ dans la cellule,

6. Les ions Ca 2+ entrants activent la phospholipase C et déclenchent le mécanisme de transduction du signal calcium-phospholipide pour former le DAG et l’inositol-triphosphate (IF₃),

7. L'apparition de l'IF₃ dans le cytosol ouvre les canaux Ca 2+ dans le réticulum endoplasmique, ce qui accélère l'accumulation d'ions Ca 2+ dans le cytosol,

8. Une forte augmentation de la concentration en ions Ca 2+ dans la cellule conduit au transfert de granules de sécrétion vers la membrane plasmique, à leur fusion avec celle-ci et à l'exocytose de cristaux d'insuline matures vers l'extérieur,

9. Ensuite, la désintégration des cristaux, la séparation des ions Zn 2+ et la libération de molécules d'insuline actives dans le sang.

Schéma de régulation intracellulaire de la synthèse d'insuline avec la participation du glucose

Le mécanisme principal décrit peut être ajusté dans une direction ou une autre sous l'influence d'un certain nombre d'autres facteurs, tels que les acides aminés, les acides gras, les hormones gastro-intestinales et d'autres hormones, la régulation nerveuse.

Parmi les acides aminés, la lysine et l'arginine affectent le plus significativement la sécrétion de l'hormone. Mais à eux seuls, ils ne stimulent presque pas la sécrétion, leur effet dépend de la présence d’hyperglycémie, c’est-à-dire les acides aminés ne font que potentialiser l'action du glucose.

Les acides gras libres sont également des facteurs qui stimulent la sécrétion d'insuline, mais également uniquement en présence de glucose. Lorsque l'hypoglycémie ont l'effet inverse, ils suppriment l'expression du gène de l'insuline.

La logique est la sensibilité positive de la sécrétion d'insuline à l'action des hormones du tractus gastro-intestinal - incrétine (entéroglucagon et polypeptide insulinotrope glucodépendant), cholécystokinine, sécrétine, gastrine, polypeptide inhibiteur gastrique.

L'augmentation de la sécrétion d'insuline lors d'une exposition prolongée à l'hormone somatotrope, à l'ACTH et aux glucocorticoïdes, aux œstrogènes et aux progestatifs est cliniquement importante et, dans une certaine mesure, dangereuse. Cela augmente le risque d'épuisement des cellules β, une diminution de la synthèse d'insuline et la survenue d'un diabète sucré insulino-dépendant. Ceci peut être observé lors de l'utilisation de ces hormones en thérapie ou dans des pathologies associées à leur hyperfonctionnement.

La régulation nerveuse des cellules β pancréatiques comprend la régulation adrénergique et cholinergique. Tout stress (effort émotionnel et / ou physique, hypoxie, hypothermie, blessures, brûlures) augmente l'activité du système nerveux sympathique et inhibe la sécrétion d'insuline due à l'activation de α₂-récepteurs adrénergiques. D'autre part, la stimulation de β₂-l'adrénorécepteur conduit à une sécrétion accrue.

La sécrétion d'insuline est également contrôlée par n.vagus, qui à son tour est contrôlé par l'hypothalamus, qui est sensible à la concentration de glucose dans le sang.

Les cibles

Les organes cibles de l'insuline comprennent tous les tissus pour lesquels des récepteurs sont présents. Les récepteurs à l'insuline sont présents dans presque toutes les cellules sauf les cellules nerveuses, mais en quantités différentes. Les cellules nerveuses ne possèdent pas de récepteurs à l'insuline, car il ne pénètre tout simplement pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Le récepteur de l'insuline est une glycoprotéine construite à partir de deux dimères, chacun d'entre eux étant constitué de sous-unités α et β, (αβ).₂. Les deux sous-unités sont codées par un gène du chromosome 19 et sont formées à la suite de la protéolyse partielle d'un précurseur unique. La demi-vie du récepteur est de 7-12 heures.

Lorsque l'insuline se lie au récepteur, la conformation du récepteur change et ils se lient les uns aux autres en formant des microagrégats.

La liaison de l'insuline au récepteur déclenche une cascade enzymatique de réactions de phosphorylation. Tout d'abord, les résidus de tyrosine autophosphorylés sur le domaine intracellulaire du récepteur lui-même. Cela active le récepteur et conduit à la phosphorylation des résidus de sérine sur une protéine spécifique appelée substrat du récepteur de l'insuline (SIR, ou plus souvent l'IRS du substrat de récepteur de l'insuline anglais). Il existe quatre types de tels IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Les substrats récepteurs d'insuline comprennent également les protéines Grb-1 et Shc, qui diffèrent de la séquence d'acides aminés de l'IRS.

Deux mécanismes pour réaliser les effets de l'insuline

Les autres événements sont divisés en deux zones:

1. Les processus associés à l’activation des phosphoinositol-3-kinases - contrôlent principalement les réactions métaboliques du métabolisme des protéines, des glucides et des lipides (effets rapides et très rapides de l’insuline). Cela inclut également les processus qui régulent l'activité des transporteurs de glucose et l'absorption du glucose.

2. Réactions associées à l'activité des enzymes MAP kinase - en général, elles contrôlent l'activité de la chromatine (effets de l'insuline lents et très lents).

Cependant, une telle subdivision est conditionnelle, car il existe dans la cellule des enzymes sensibles à l'activation des deux chemins en cascade.

Réactions associées à l'activité de phosphatidylinositol-3-kinase

Après activation, la protéine IRS et un certain nombre de protéines auxiliaires contribuent à la fixation de l’enzyme hétérodimère phosphoinositol-3-kinase contenant le p85 régulateur (le nom provient de la protéine MM 85 kDa) et de la sous-unité catalytique p110 présente sur la membrane. Cette kinase phosphoryle les phosphatidyl inositol phosphates membranaires en 3ème position en phosphatidyl inositol-3,4-diphosphate (PIP₂) et avant phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP₃). Considéré comme un pip₃ peut servir d’ancre membranaire pour d’autres éléments sous l’action de l’insuline.

Effet de la phosphatidylinositol-3-kinase sur le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Après la formation de ces phospholipides, la protéine kinase PDK1 (protéine kinase-1 dépendante du 3-phosphoinositide) est activée et, conjointement avec l'ADN protéine kinase (DNA-PK, protéine kinase dépendante de l'ADN, DNA-PK), phosphore à deux reprises la protéine kinase B (également appelée AKT1, anglais RAC-alpha sérine / thréonine-protéine kinase), qui est lié à la membrane par PIP₃.

La phosphorylation active la protéine kinase B (AKT1), elle quitte la membrane et se déplace dans le cytoplasme et le noyau cellulaire, où elle phosphoryle de nombreuses protéines cibles (plus de 100 pièces), qui fournissent une réponse cellulaire supplémentaire:

Phosphoinositol 3-kinase mécanisme d'action de l'insuline

c'est en particulier l'action de la protéine kinase B (AKT1) qui entraîne le déplacement des transporteurs de glucose GluT-4 sur la membrane cellulaire et l'absorption du glucose par les myocytes et les adipocytes.
de même, par exemple, la protéine kinase B active (AKT1) phosphoryle et active la phosphodiestérase (PDE), qui hydrolyse l'AMPc en AMP, de sorte que la concentration en AMPc dans les cellules cibles diminue. Puisque, avec la participation de l'AMPc, la protéine kinase A est activée, ce qui stimule la glycogène TAG-lipase et phosphorylase, en raison de l'insuline dans les adipocytes, la lipolyse est supprimée et la glycogénolyse est arrêtée dans le foie.

Réactions d'activation de la phosphodiestérase

Un autre exemple est l'action de la protéine kinase B (AKT) sur la glycogène synthase kinase. La phosphorylation de cette kinase l'inactive. En conséquence, il est incapable d'agir sur la glycogène synthase, de la phosphoryler et de l'inactiver. Ainsi, l’effet de l’insuline conduit à la rétention de la glycogène synthase sous forme active et à la synthèse du glycogène.

Réactions associées à l'activation de la voie MAP kinase

Au tout début de cette voie, un autre substrat de récepteur d'insuline entre en jeu - la protéine Shc (Src (domaine 1 contenant la protéine transformée 1)), qui se lie au récepteur d'insuline activé (autophosphorylé). Ensuite, la protéine Shc interagit avec la protéine Grb (protéine liée au récepteur du facteur de croissance) et l'oblige à rejoindre le récepteur.

La protéine Ras, présente dans la membrane, est toujours présente dans la membrane. Près de la protéine Ras, il y a des protéines «auxiliaires» - GEF (facteur d'échange du GTF) et SOS (fils de Sevenless) et la protéine GAP (facteur d'activation de la GTPase).

La formation du complexe protéique Shc-Grb active le groupe GEF-SOS-GAP et conduit au remplacement de GDP par GTP dans la protéine Ras, ce qui provoque son activation (complexe Ras-GTP) et la transmission du signal à la protéine kinase Raf-1.

Lors de l'activation de la protéine kinase Raf-1, celle-ci se lie à la membrane plasmatique, phosphoryle des kinases supplémentaires sur les résidus tyrosine, sérine et thréonine et interagit simultanément avec le récepteur de l'insuline.

Ensuite, Raf-1 activé (active) MAPK-K, une protéine kinase de MAPK (protéine kinase activée par les mitogènes anglais, également appelée MEK, anglais MAPK / ERK kinase), qui à son tour phosphoryle l'enzyme MAPK (MAP kinase, ou bien ERK, kinase anglaise à régulation de signal extracellulaire anglaise).

1. Après avoir activé la MAP-kinase, directement ou par l’intermédiaire de kinases supplémentaires, phosphorylent les protéines du cytoplasme en modifiant leur activité, par exemple:

l'activation de la phospholipase A2 conduit à l'élimination de l'acide arachidonique des phospholipides, qui est ensuite converti en eicosanoïdes,
l'activation de la kinase ribosomale déclenche la traduction des protéines,
l'activation des protéines phosphatases conduit à la déphosphorylation de nombreuses enzymes.

2. Un effet à très grande échelle est le transfert du signal d'insuline au noyau. La MAP kinase, de manière indépendante, phosphoryle et active de ce fait un certain nombre de facteurs de transcription, assurant la lecture de certains gènes importants pour la division, la différenciation et d'autres réponses cellulaires.

Voie dépendante de la MAP pour les effets de l'insuline

L’une des protéines associées à ce mécanisme est le facteur de transcription CREB (protéine de liaison à l’élément de réponse CAMP). À l'état inactif, le facteur est déphosphorylé et n'affecte pas la transcription. Sous l'action de l'activation des signaux, le facteur se lie à certaines séquences de l'ADN-CRE (éléments de réponse CAMP), renforçant ou affaiblissant la lecture des informations de l'ADN et sa mise en oeuvre. En plus de la voie MAP-kinase, le facteur est sensible aux voies de signalisation associées à la protéine kinase A et à la calmoduline calcique.

La rapidité des effets de l'insuline

Les effets biologiques de l'insuline sont divisés par le taux de développement:

Effets très rapides (secondes)

Ces effets sont associés aux modifications des transports transmembranaires:

1. Activation des Na + / K + -ATPases, qui provoque la libération des ions Na + et l'entrée des ions K + dans la cellule, ce qui entraîne une hyperpolarisation des membranes des cellules sensibles à l'insuline (à l'exception des hépatocytes).

2. Activation de l'échangeur Na + / H + sur la membrane cytoplasmique de nombreuses cellules et sortie de la cellule des ions H + en échange d'ions Na +. Cet effet est important dans la pathogenèse de l'hypertension chez les diabètes de type 2.

3. L'inhibition des Ca 2+ -ATPases membranaires entraîne un retard des ions Ca 2+ dans le cytosol de la cellule.

4. Sortez sur la membrane des myocytes et des adipocytes des transporteurs de glucose GluT-4 et augmentez de 20 à 50 fois le volume de transport de glucose dans la cellule.

Effets rapides (minutes)

Les effets rapides sont des modifications des taux de phosphorylation et de déphosphorylation des enzymes métaboliques et des protéines régulatrices. En conséquence, l'activité augmente.

glycogène synthase (stockage du glycogène),
glucokinase, phosphofructokinase et pyruvate kinase (glycolyse),
pyruvate déshydrogénase (obtention d’acétyl-SkoA),
HMG-Scoa réductase (synthèse du cholestérol),
acétyl-SCA-carboxylase (synthèse d'acides gras),
glucose-6-phosphate déshydrogénase (voie du pentose phosphate),
phosphodiesterase (cessation des effets des hormones mobilisatrices adrénaline, glucagon, etc.).

Effets lents (minutes à heures)

Les effets lents sont la modification du taux de transcription des gènes des protéines responsables du métabolisme, de la croissance et de la division des cellules, par exemple:

1. Induction de la synthèse enzymatique

glucokinase et pyruvate kinase (glycolyse),
ATP-citrate lyase, acétyl-SCA-carboxylase, synthase d'acide gras, malate déshydrogénase cytosolique (synthèse d'acides gras),
glucose-6-phosphate déshydrogénase (voie du pentose phosphate),

2. Répression de la synthèse d'ARNm, par exemple pour la PEP carboxykinase (gluconéogenèse).

3. Augmente la phosphorylation dans le sérum de la protéine ribosomale S6, qui soutient les processus de traduction.

Effets très lents (heures-jour)

Les effets très lents réalisent la mitogenèse et la reproduction cellulaire. Par exemple, ces effets incluent

1. Augmentation dans le foie de la synthèse de la somatomédine, dépendante de l'hormone de croissance.

2. Augmenter la croissance cellulaire et la prolifération en synergie avec la somatomédine.

3. Transition des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.

Pathologie

Hypofonction

Diabète sucré insulino-dépendant et non insulinodépendant. Pour diagnostiquer ces pathologies en clinique, utilisez activement des tests de stress et la détermination de la concentration en insuline et en peptide C.

Régulation de la sécrétion d'insuline chez les diabétiques de type 2 normaux et normaux: rôle des incrétines

À propos de l'article

Auteur: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO du ministère de la Santé de Russie, Moscou; établissement public à vocation budgétaire consacré à la santé, «Hôpital clinique pour enfants Z.A Bashlyaeva», DZ de Moscou)

Pour citation: Ametov A.S. Régulation de la sécrétion d'insuline chez les diabétiques de type 2 normaux et normaux: rôle des incrétines // BC. 2006. №26. Pp. 1867

Le diabète de type 2 est une maladie hétérogène qui se développe à la suite d'une combinaison de facteurs congénitaux et acquis. Selon le professeur Ralph De Fronzo, la physiopathologie du diabète sucré de type 2 représente l'aboutissement de deux processus simultanés: d'une part, la résistance à l'insuline, d'autre part, la fonction insuffisante des cellules B pour surmonter cette résistance en augmentant les niveaux d'insuline. À cet égard, l'étude de la fonction des cellules B dans des conditions normales et pathologiques est sous la surveillance des chercheurs.

Normalement, les cellules B s’adaptent rapidement à une diminution de la sensibilité à l’insuline au niveau du foie ou des tissus périphériques, ce qui augmente la sécrétion d’insuline et prévient le développement d’une hyperglycémie à jeun. Dans le diabète de type 2, une hyperglycémie à jeun se développe en cas de dysfonctionnement des cellules B en termes de production et de sécrétion d'insuline, ce qui est nécessaire pour vaincre la résistance à l'insuline. Il ne fait aucun doute que ces facteurs sont étroitement liés les uns aux autres, bien qu'il semble tout à fait clair que l'hyperglycémie ne peut se développer sans perturbation de la sécrétion d'insuline. Les cellules b et leur fonction sont donc le «cœur» de ce problème.
Il y a plus de 25 ans, il a été démontré de manière convaincante que chez les patients présentant une tolérance au glucose altérée ou un diabète sucré de type 2, il existe des violations de la cinétique de la sécrétion d'insuline et une diminution de la réponse de l'insuline à la charge alimentaire.
Compte tenu des problèmes de sécrétion d'insuline dans le diabète normal et de type 2, il convient de noter que chez les personnes en bonne santé, la sécrétion basale d'insuline est constante, ce qui se produit même en l'absence de stimulus exogènes pour la sécrétion d'insuline. Et même dans les cas où la glycémie est basse après une nuit dans le logement (4,4–5,5 mmol / l), la sécrétion basale d’insuline est toujours maintenue dans le corps humain.
On sait que dans la période postprandiale, le glucose pénètre dans la circulation sanguine directement à partir des glucides absorbés par la nourriture, puis est distribué - principalement aux muscles squelettiques, par une augmentation multiple de l'absorption de glucose induite par l'insuline (HG). Et compte tenu du fait que les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont une capacité limitée à augmenter rapidement l'IHG, la glycémie postprandiale sera considérablement accrue.
Il convient de souligner que l'hyperglycémie postprandiale peut se développer et exister pendant plusieurs années avant l'apparition et l'apparition de l'hyperglycémie à jeun et avant la manifestation clinique du diabète sucré.
L'organisation des réserves de glucose est principalement due au tissu musculaire, en partie parce que ce tissu est capable d'absorber le glucose rapidement et en grande quantité, empêchant ainsi le développement d'une hyperglycémie post-prandiale dans des conditions physiologiques. De plus, les fluctuations de la glycémie postprandiale sont un élément important de l'hyperglycémie quotidienne totale.
Il est maintenant démontré de manière convaincante que les cellules B sont sérieusement responsables du maintien des taux de glucose dans une plage assez étroite du corps humain. Selon P.D. Home (2000), le niveau de glucose chez les jeunes gens normaux et d'âge moyen est absolument stable la nuit et atteint 4,3 mmol / l juste avant le petit déjeuner. Après le petit-déjeuner, la concentration de glucose augmente, atteignant 7,0 mmol / l pendant 30 minutes, puis diminue pour atteindre 5,5 mmol / l pendant presque le même temps.
Il convient de noter que chez les patients atteints de diabète de type 2, une augmentation de la sécrétion d'insuline en réponse à la prise de nourriture est ralentie et affaiblie. Chez certains patients, la réponse insulinique à la prise alimentaire est totalement absente.
Les informations relatives à la sécrétion d’insuline en deux phases dans des conditions normales et pathologiques occupent une place particulière dans la recherche.
On sait maintenant que la sécrétion d'insuline se fait de manière biphasique, caractérisée par la présence de pics marqués d'une durée moyenne de 10 minutes (première phase), suivie d'une augmentation progressive de la sécrétion d'insuline (deuxième phase).
Il existe un point de vue selon lequel ces deux phases représentent en réalité deux pools d’insuline différents. Le premier pool, ou pool d’intervention immédiate, représente en termes quantitatifs environ 5 à 10% du contenu intra-insulaire de l’insula. Nous parlons de granules d’insuline aussi proches que possible de la membrane des cellules b, et on pense que ce pool à sécrétions rapides constitue la première phase précoce de la sécrétion d’insuline.
Le second pool, soit un pool d’insuline prêt à l’emploi, soit un pool de réserve, qui nécessite une mobilisation des granules contenant de l’insuline dépendant de l’adénosine triphosphate, passe progressivement au premier pool suivi de l’exocytose, puis représente 90 à 95% des réserves d’insuline contenues dans les cellules b de cette unité de temps.
Il ne fait aucun doute que les deux phases de la sécrétion d'insuline jouent un rôle important dans le maintien d'une homéostasie normale du glucose. Cependant, à l’heure actuelle, on accorde beaucoup plus d’attention à la première phase de la sécrétion d’insuline. On suppose que c'est le principal déterminant de la libération "précoce" d'insuline au cours des 30 premières minutes suivant l'ingestion d'aliments ou de glucose.
Il est intéressant de noter que la réponse sécrétoire de l'insuline des cellules B pancréatiques à la stimulation du glucose correspond au développement de la première phase, qui apparaît immédiatement après l'administration de glucose par voie intraveineuse. Ceci est suivi par une diminution de la sécrétion d'insuline aux valeurs les plus basses et ensuite par le développement d'une seconde phase prolongée de la réponse. La première phase de la sécrétion d'insuline se développe en raison de l'activation des canaux (déclencheurs) dépendants du KATF, qui augmentent la concentration de calcium et, comme prévu, libèrent les granules du pool «prêt à être libéré». Il s’ensuit que la deuxième phase implique la préparation de granulés pour la vidange, impliquant éventuellement une translocation et la possibilité de se remplir avant l’exocytose. Les mécanismes responsables du développement de la deuxième phase de la sécrétion d'insuline incluent le chemin des canaux dépendants de KATP en raison de la nécessité d'augmenter la concentration de calcium et des signaux supplémentaires indépendamment des canaux dépendants de KATF. Les mécanismes sous-jacents à ces signaux supplémentaires sont encore inconnus. Les hypothèses modernes suggèrent une augmentation du cycle cytosolique à chaîne longue acétyl-CoA, malate-pyruvate, «l'exportation» de glutamate de la mitochondrie et une augmentation du rapport ATP / ADP.
Chez l’homme, chaque cellule B contient environ 10 000 granules d’insuline, dont 100 seulement sont «prêtes à être libérées».
Il est évident que la stimulation de la libération à l'aide d'un seul stimulateur de la sécrétion, tel que le glucose, se produit selon l'interaction strictement coordonnée de nombreux facteurs en relation avec le mouvement des granules: fixation à la membrane plasmique, préparation à la libération (remplissage) et exocytose. La quantité totale de granules contenant de l'insuline dans les cellules B dépasse de manière significative la quantité requise pour contrôler la glycémie associée à un seul repas. Il est caractéristique que seul un très faible pourcentage de granulés et, en conséquence, la teneur totale en insuline dans les granules, soit sécrété en réponse à la stimulation par le glucose [Proks P. et al., 1996].
Il est bien connu qu'il existe des stimuli de sécrétion d'insuline autres que le glucose, tels que les acides aminés, les acides gras libres et les hormones. La régulation neuronale joue également un rôle important dans la stimulation de la sécrétion d'insuline.
Il convient également de noter que de nombreuses hormones affectent les cellules B, soit en stimulant, soit en supprimant, soit en modulant la réponse de l'insuline au glucose.
Ces dernières années, l’étude du rôle des hormones du tube digestif dans la régulation de la sécrétion d’insuline et, partant, dans la régulation de l’homéostasie du glucose dans le corps humain a beaucoup d’intérêt scientifique et pratique.
À cet égard, il convient de souligner que la littérature mentionne le rôle important des hormones du tractus gastro-intestinal, telles que le peptide de type glucagon 1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose ou peptide inhibiteur gastrique (HIP). Ces hormones sont appelées increkins et leur action, qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose par les cellules B du pancréas, a été appelée «effet incrétine». En passant, «l'effet incrétine» a été décrit pour la première fois en 1960 et est attribué aux hormones peptidiques sécrétées par les cellules K– et L - de l'intestin en réponse à la prise de nourriture.
Le plus populaire et le plus étudié actuellement est le GLP-1.
GLP-1 est le produit post-traductionnel du gène du proglucagon, membre de la superfamille du glucagon, qui comprend des hormones peptidiques telles que le glucagon, le peptide 1 similaire au glucagon, le peptide 2 similaire au glucagon, le peptide inhibiteur gastrique et l'exendine-4. Notre article portera sur le PPM - 1.
Le GLP-1 est produit par les cellules L-entéro-endocrines du petit intestin et la régulation de sa sécrétion par les cellules endocrines du tractus gastro-intestinal s'effectue à l'aide de plusieurs signaux intracellulaires, notamment la protéine kinase A, la protéine kinase C et le calcium. De nombreuses études expérimentales ont démontré que la sécrétion de GLP-1 est contrôlée par les nutriments, ainsi que par des facteurs neuronaux et endocriniens. Il convient de noter que les taux plasmatiques de base de GLP-1 chez l’homme sont compris entre 5 et 10 pM et qu’ils augmentent après un repas jusqu’à 50 pMol.
Dans les études Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), il a été démontré que le GLP-1 est sécrété en réponse à la consommation d'aliments mélangés et de certains nutriments tels que le glucose, les acides gras et les fibres alimentaires. Ainsi, le glucose oral chez l'homme a entraîné une augmentation biphasique du GLP-1 dans le plasma, alors que les perfusions intraveineuses de glucose ont eu un effet minimal [Hermann C., 1995]. Étant donné que la plupart des cellules L produisant du GLP-1 sont situées dans les parties distales de l'intestin grêle, l'augmentation rapide du taux plasmatique de GLP-1, observée après un repas, peut être due à des effets de stimulation indirecte. À cet égard, Roberge J.N. (1993), on a supposé la présence d'une boucle proximale-distale transmettant des signaux stimulant les nutriments provenant du tractus intestinal proximal via des effets neuronaux et endocriniens sur les cellules L distales.
Lors de l'analyse du travail expérimental, il a été suggéré que l'USI et l'acétylcholine pourraient être candidats à un tel émetteur. Cependant, chez l'homme, HIP ne stimule pas la sécrétion de GLP-1, ce qui a été démontré de manière convaincante dans des études menées par Nauck M.A. (1993). La littérature aborde également le rôle du peptide producteur de gastrine [Hermann - Rinke C., 2000] et n. vagus, qui joue un rôle important dans la libération rapide du GLP-1 par les cellules L distales en réponse à l’apport en nutriments [Rocca A.S., 1999].
Ainsi, la sécrétion biphasique de GLP-1 peut se produire en raison de l'intégration de facteurs hormonaux et neuronaux qui stimulent la libération précoce de GLP-1 (10-15 minutes) et le contact direct des nutriments avec les cellules L stimule la seconde phase (30 à 60 minutes). Sécrétion de GLP - 1 [Kieffer TY, 1999].
Bien que cette question soit moins étudiée, il convient également de noter que l’insuline et la somatostatine-28 [Hansen L., 2000], ainsi que le neuropeptide galanine [Hermann-Rinke C., 2000], sont inhibés par la sécrétion de GLP-1.
La demi-vie du GLP-1 biologiquement actif en circulation est inférieure à 2 minutes. Cette demi-vie plasmatique aussi courte est due à l'activité protéase de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). La DPP-IV est largement exprimée dans de nombreux tissus et organes, y compris le pancréas, le système nerveux central, le réseau vasculaire de l'endothélium de l'intestin grêle, situés à proximité immédiate du site de la sécrétion de GLP-1.
Il convient de noter que la voie principale de la clairance du GLP-1 est réalisée par les reins en utilisant des mécanismes incluant la filtration glomérulaire et le métabolisme tubulaire [Dearcor C.F., 1996]. À cet égard, il est intéressant de noter que, chez les patients après une néphrectomie bilatérale ou chez les patients présentant une urémie, le taux plasmatique de GLP-1 immunoréactif était élevé.
Les multiples effets biologiques du GLP-1 se manifestent à divers niveaux (tableau 1).
Il a été constaté que l’action du GLP-1 ne se limitait pas à une exocytose accrue des granules de sécrétion contenant de l’insuline des cellules B, mais, comme il ressort des données présentées dans le tableau 1, que le GLP-1 affecte également les cellules α du pancréas, supprimant ainsi la sécrétion de glucagon, ce qui, à son tour, limite l’augmentation postprandiale du glucose.
Le GLP-1 améliore la régénération des cellules d'îlots en agissant sur des facteurs de transcription tels que PDX-1. Cet effet de croissance du GLP-1 peut jouer un rôle dans l'adaptation des îlots aux besoins croissants en cellules b, par exemple dans des conditions de résistance à l'insuline, dans le contexte de l'obésité. Le GLP-1 a un effet extra pancréatique, comprenant une distribution du glucose non insulinodépendante et une sensibilité améliorée à l'insuline [M.A. Nauck et al., 1997].
Les données selon lesquelles l’effet du GLP-1 se manifeste par une puissante amplification, comme une explosion (éclair) de la sécrétion d’insuline, sont particulièrement intéressantes. Cependant, l'administration de GLP-1 n'affecte pas la fréquence ni l'amplitude de la sécrétion pulsée d'insuline [Porksen W., 1998].
De plus, il est prouvé que le GLP-1 agit comme une substance qui augmente la sensibilité des lymphocytes B au glucose. Ainsi, le GLP-1 peut favoriser la formation d’ATP dans les mitochondries. Quoi qu'il en soit, le fait que des médicaments à base de sulfonylurée qui se lient aux canaux potassiques sensibles à l'ATP et les ferment, causant ainsi une dépolarisation de la membrane et un afflux d'ions calcium dans la cellule, puisse désactiver la dépendance au glucose, revêt une importance clinique significative. Ainsi, l'administration de GLP-1 à un pancréas de rat isolé dans une solution de perfusion à faible concentration en glucose, qui n'affecte généralement pas la sécrétion d'insuline, a entraîné une stimulation significative de la sécrétion d'insuline dans les cas où des préparations de sulfonylurée avaient déjà été injectées dans la glande. Il a été démontré que l'AMPc, qui résulte de l'activation des récepteurs GLP-1, peut également affecter directement le processus d'exocytose et, selon les chercheurs, ce processus représente 70% de la réponse insulinique totale sécrétoire. Une conséquence cliniquement importante de la dépendance des effets du GLP-1 sur la concentration de glucose dans le sang correspondant à une glycémie à jeun normale ou supérieure à la normale est bien entendu que le GLP-1 ne peut pas provoquer le développement d'une hypoglycémie sévère (sauf, éventuellement, cas d'utilisation simultanée de sulfonylurées).
Récemment, il a été démontré que le GLP-1 inhibait l'apoptose des cellules b. En raison du fait que le nombre normal de cellules B est soutenu par les processus d'équilibre apoptose et prolifération, ces données sont d'un grand intérêt et ouvrent la possibilité que le GLP-1 puisse être efficace dans les conditions pathologiques associées à l'apoptose accrue des cellules B. Tout cela suggère que le GLP-1 pourrait être en mesure de stimuler la formation de nouvelles cellules B (néogenèse) chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'un nombre insuffisant de cellules en fonctionnement (bien que la façon dont ce processus est exprimé chez l'homme).
Les données relatives à l’étude de la sécrétion de HIP et de GLP-1 dans le diabète de type 2 sont particulièrement intéressantes.
Par exemple, dans l’étude Toft-Nielsen, il a été constaté que les taux de HIP à jeun chez les patients atteints de diabète de type 2 étaient proches des valeurs normales. Parallèlement, ces auteurs, qui étudient la sécrétion de GLP-1 chez des patients atteints de diabète de type 2, ont révélé des troubles importants de cette éthogormone dans cette maladie.
Lorsqu’on a comparé la sécrétion d’insuline en réponse à une charge de glucose orale et intraveineuse dans l’état de la même concentration de glucose, il s’est avéré que l’excès de sécrétion d’insuline lors d’une administration orale était significativement plus élevé chez les personnes en bonne santé qu’avec le diabète sucré de type 2 [Nauck, 1986].
À propos de la violation de l'effet incrétine dans le diabète sucré de type 2, il est important de souligner qu'avec cette maladie, la sécrétion de GLP-1 est réduite de 20 à 30%, tout en maintenant son action stimulant l'insuline en général. Dans le même temps, il convient de souligner que la sécrétion de HIP dans le diabète sucré ne change pas, mais une diminution de son effet stimulant sur les cellules B du pancréas a été établie.
Les causes de ces troubles ne sont pas définitivement établies, bien que la plupart des chercheurs concluent que la violation de la sécrétion de GLP-1 est évidemment une conséquence du diabète de type 2.
En conclusion, il convient de noter qu'au cours de la dernière décennie, grâce à la recherche fondamentale et clinique, une nouvelle tendance prometteuse dans le traitement du diabète de type 2, basée sur l'utilisation de l'effet incrétine, s'est développée. Ainsi, les propriétés et le potentiel thérapeutique du GLP-1 ont été étudiés et son efficacité thérapeutique ne fait aujourd'hui plus de doute. À cet égard, la stimulation de la sécrétion d’insuline et l’inhibition de la sécrétion de glucagon sont dépendantes du glucose. Dans le même temps, l'inhibition possible de l'apoptose des cellules B pancréatiques et l'amélioration de leur régénération laissent espérer qu'avec le diabète de type 2, il sera possible d'arrêter la diminution progressive de la masse des cellules B fonctionnant avec le développement d'un déficit de sécrétion d'insuline.
Le résultat de nombreuses années de recherche clinique menées conjointement par les sociétés Eli Lilly et Amilin Pharmaceuticals a été le développement d'Exenatide, un analogue fonctionnel exogène du GLP-1 et le premier représentant de la classe des mimétiques de l'incrétine. Exenatide est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type 2 en association avec la metformine, un dérivé de sulfonylurée ou une association de metformine et d’un dérivé de sulfonylurée afin d’améliorer le contrôle glycémique. L’avantage indéniable d’Exenatide, qui permet son utilisation clinique (par opposition à GLP-1), est sa longue demi-vie de 2,4 heures (1-2 minutes pour GLP-1). La séquence d'acides aminés exénatide correspond partiellement à la séquence humaine de GLP-1, à la suite de laquelle elle se lie et active les récepteurs GLP-1 chez l'homme, entraînant une augmentation de la synthèse dépendante du glucose et de la sécrétion d'insuline par les cellules b pancréatiques avec l'AMP cyclique et / ou d'autres voies de signalisation intracellulaire. En même temps, l'exénatide stimule la libération d'insuline par les cellules b en présence de concentrations élevées de glucose, ce qui affecte peu la libération d'insuline pendant la glycémie normale, ce qui entraîne un faible risque d'hypoglycémie. La normalisation du métabolisme des glucides lors de la nomination de l'exénatide est obtenue non seulement en raison d'une stimulation de la synthèse de l'insuline dépendante du glucose, mais également par la mise en œuvre d'effets aussi importants que la suppression du taux de glucagon excessivement élevé, la diminution de l'appétit, l'inhibition de l'évacuation du contenu gastrique et l'augmentation de la masse cellulaire b néogenèse, d’une part, et inhibition de l’apoptose, d’autre part. Tout ce qui précède nous donne confiance dans le fait que l'imitateur incrétine trouvera sa place légitime dans une série de médicaments utilisés pour traiter le diabète.

En septembre 2006, Alexander Sergeevich Ametov, endocrinologue réputé, est titulaire d'un doctorat.