Hypoglycémiants oraux

L'hypoglycémie

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Les médicaments hypoglycémiques ou antidiabétiques sont des médicaments qui réduisent le taux de glucose dans le sang et sont utilisés pour traiter le diabète.

Outre l'insuline, préparations qui ne conviennent que pour une utilisation parentérale, il existe un certain nombre de composés synthétiques qui ont un effet hypoglycémique et sont efficaces lorsqu'ils sont pris par voie orale. Ces médicaments sont principalement utilisés dans le diabète sucré de type 2.

Les agents hypoglycémiques (hypoglycémiques) oraux sont classés en fonction du mécanisme principal d’action hypoglycémique:

Médicaments augmentant la sécrétion d'insuline:

- dérivés de sulfonylurée (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimépiride, glipizide, chlorpropamide);

- les méglitinides (natéglinide, répaglinide).

Médicaments, augmentant principalement la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline (sensibilisants):

- les biguanides (buformine, metformine, phenformine);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Médicaments qui entravent l'absorption des glucides dans l'intestin:

- inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose, miglitol).

Les propriétés hypoglycémiques des dérivés de sulfonylurée ont été découvertes par hasard. La capacité des composés de ce groupe à avoir un effet hypoglycémique a été découverte dans les années 1950, alors qu’une diminution de la glycémie avait été observée chez des patients recevant des préparations antibactériennes de sulfanilamide pour le traitement de maladies infectieuses. À cet égard, la recherche des dérivés de sulfonamide à effet hypoglycémiant prononcé a été entreprise et la synthèse des premiers dérivés de sulfonylurée pouvant être utilisés pour le traitement du diabète sucré a été réalisée. Les premiers médicaments de ce type étaient le carbutamide (Allemagne, 1955) et le tolbutamide (USA, 1956). Dans le même temps, ces dérivés de sulfonylurée ont commencé à être appliqués en pratique clinique. Dans les années 60-70 XX siècle. Des préparations de sulfonylurée de la génération II sont apparues. Le premier représentant des médicaments à base de sulfonylurée de deuxième génération - le glibenclamide - a commencé à être utilisé pour le traitement du diabète, en 1970, il a commencé à utiliser le glibornuride; depuis 1972, le glipizide. Presque simultanément, le gliclazide et le glikvidon sont apparus.

En 1997, le repaglinide (un groupe de méglitinides) a été autorisé pour le traitement du diabète.

L'histoire de l'application des biguanides remonte au Moyen Âge, lorsque la plante Galega officinalis (lys français) était utilisée pour traiter le diabète. Au début du XIXe siècle, l’alcaloïde galegin (isoamyleneguanidine) a été isolé de cette plante, mais sous sa forme pure, il s’est avéré très toxique. En 1918-1920 Les premiers médicaments - dérivés de guanidine - biguanides ont été développés. Par la suite, en raison de la découverte de l'insuline, les tentatives de traitement du diabète sucré par les biguanides s'estompent. Les biguanides (phénformine, buformine, metformine) n'ont été introduits dans la pratique clinique qu'en 1957-1958. après les dérivés de sulfonylurée de la première génération. Le premier médicament de ce groupe est la phénformine (en raison d'un effet secondaire prononcé - le développement d'une acidose lactique - était hors d'usage). La buformine, qui a un effet hypoglycémiant relativement faible et un danger potentiel d’acidose lactique, a également été arrêtée. Actuellement, seule la metformine est utilisée dans le groupe biguanide.

Les thiazolidinediones (glitazones) sont également entrées dans la pratique clinique en 1997. Le troglitazone a été le premier médicament approuvé pour une utilisation en tant qu'agent hypoglycémique, mais en 2000, son utilisation était interdite en raison de sa forte hépatotoxicité. À ce jour, deux médicaments sont utilisés dans ce groupe - la pioglitazone et la rosiglitazone.

Action dérivés de sulfonylurée associée principalement à la stimulation des cellules bêta du pancréas, accompagnée d'une mobilisation et d'une libération accrue d'insuline endogène. La principale condition préalable à la manifestation de leur effet est la présence de cellules bêta fonctionnellement actives dans le pancréas. Sur la membrane des cellules bêta, les dérivés de sulfonylurée sont liés à des récepteurs spécifiques associés aux canaux potassiques dépendants de l’ATP. Le gène du récepteur de sulfonylurée est cloné. Le récepteur classique de sulfonylurée de haute affinité (SUR-1) s’est avéré être une protéine d’un poids moléculaire de 177 kDa. Contrairement aux autres dérivés de sulfonylurée, le glimépiride se lie à une autre protéine conjuguée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP et a un poids moléculaire de 65 kDa (SUR-X). De plus, le canal K 6.2 contient la sous-unité intramembranaire Kir 6.2 (protéine de masse moléculaire de 43 kDa), responsable du transport des ions potassium. On pense qu'en raison de cette interaction, la "fermeture" des canaux potassiques des cellules bêta se produit. L'augmentation de la concentration en ions K + à l'intérieur de la cellule contribue à la dépolarisation de la membrane, à l'ouverture des canaux de Ca 2+ dépendants du potentiel et à l'augmentation du contenu intracellulaire en ions calcium. Le résultat est une libération d'insuline par les cellules bêta.

Avec un traitement à long terme avec des dérivés de sulfonylurée, leur effet stimulant initial sur la sécrétion d'insuline disparaît. Cela serait dû à une diminution du nombre de récepteurs sur les cellules bêta. Après une interruption de traitement, la réaction des cellules bêta à la prise de médicaments dans ce groupe est restaurée.

Certains médicaments à base de sulfonylurée ont également un effet extra-pancréatique. Les effets extrapancréatiques n'ont pas beaucoup de signification clinique, ils incluent une augmentation de la sensibilité des tissus insulino-dépendants à l'insuline endogène et une diminution de la formation de glucose dans le foie. Le mécanisme de développement de ces effets est dû au fait que ces médicaments (notamment le glimépiride) augmentent le nombre de récepteurs sensibles à l'insuline sur les cellules cibles, améliorent l'interaction insuline-récepteur, rétablissent la transduction du signal post-récepteur.

De plus, il est prouvé que les dérivés de sulfonylurée stimulent la libération de somatostatine et inhibent ainsi la sécrétion de glucagon.

I génération: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acétohexamide, chlorpropamide.

Génération II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III génération: glimépiride.

Actuellement, en Russie, les préparations de sulfonylurée de génération I ne sont pratiquement pas utilisées.

La principale différence entre les médicaments de deuxième génération et les dérivés de sulfonylurée de première génération réside dans leur plus grande activité (50 à 100 fois), ce qui leur permet d'être utilisés à des doses plus faibles et, en conséquence, réduit le risque d'effets secondaires. Les représentants individuels des dérivés hypoglycémiques de sulfonylurée des première et deuxième générations diffèrent par leur activité et leur tolérabilité. Ainsi, la dose quotidienne de médicaments de la première génération - tolbutamide et chlorpropamide - 2 et 0,75 g, respectivement; et préparations de la génération II - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06 à 0,12 g. Les préparations de la deuxième génération sont généralement mieux tolérées par les patients.

Les drogues à base de sulfonylurée ont une gravité et une durée d'action différentes, ce qui détermine le choix des drogues pour le rendez-vous. L'effet hypoglycémique le plus prononcé de tous les dérivés de sulfonylurée est le glibenclamide. Il est utilisé comme référence pour évaluer l’effet hypoglycémique des médicaments nouvellement synthétisés. Le puissant effet hypoglycémiant du glibenclamide est dû au fait qu’il présente la plus haute affinité pour les canaux potassiques dépendant de l’ATP des cellules bêta du pancréas. Actuellement, le glibenclamide est produit à la fois sous forme de dosage traditionnel et sous forme micronisée - une forme de glibenclamide spécialement broyée, qui offre un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique optimal en raison de son absorption rapide et complète (biodisponibilité de 100% environ) et permettant son utilisation. des doses plus faibles.

Le gliclazide est le deuxième hypoglycémiant oral le plus fréquemment prescrit après le glibenclamide. Outre son effet hypoglycémiant, le gliclazide améliore les paramètres hématologiques, les propriétés rhéologiques du sang et a un effet positif sur le système hémostatique et la microcirculation; empêche le développement de microvasculitis, incl. lésion de la rétine; inhibe l'agrégation plaquettaire, augmente significativement l'indice de désagrégation relatif, augmente l'activité de l'héparine et de la fibrinolyse, augmente la tolérance à l'héparine et présente également des propriétés antioxydantes.

Glikvidon est un médicament qui peut être prescrit aux patients présentant une insuffisance rénale modérément grave, car seulement 5% des métabolites sont éliminés par les reins, le reste (95%) par les intestins.

Le glipizide, ayant un effet prononcé, est minime en termes de réactions hypoglycémiques, car il ne s'accumule pas et ne contient pas de métabolites actifs.

Les antidiabétiques oraux sont les principaux médicaments utilisés dans le traitement du diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant). Ils sont généralement prescrits aux patients de plus de 35 ans sans acidocétose, carences nutritionnelles, complications ou maladies concomitantes nécessitant une insulinothérapie immédiate.

Les sulfonylurées ne sont pas recommandés pour les patients qui, avec le bon régime alimentaire, ont des besoins quotidiens en insuline supérieurs à 40 U. Ils ne sont également pas prescrits aux patients atteints de diabète sucré grave (déficit en cellules bêta sévères), ayant des antécédents de cétose ou de coma diabétique, présentant une hyperglycémie supérieure à 13,9 mmol / l (250 mg%) avec l'estomac vide et une glycosurie élevée sur fond de thérapie par le régime alimentaire.

Le transfert vers un traitement par insulino-thérapie est possible chez les patients sulfonylurés atteints de diabète sucré si les troubles du métabolisme des glucides sont compensés à des doses d'insuline inférieures à 40 U / jour. Avec des doses d'insuline allant jusqu'à 10 UI / jour, vous pouvez immédiatement passer au traitement par sulfonylurées.

L'utilisation prolongée de dérivés de sulfonylurée peut provoquer le développement d'une résistance, qui peut être surmontée grâce à un traitement d'association avec des préparations d'insuline. Dans le diabète sucré de type 1, l’association de préparations d’insuline avec des dérivés de sulfonylurée permet de réduire les besoins quotidiens en insuline et contribue à améliorer l’évolution de la maladie, notamment en ralentissant la progression de la rétinopathie, qui est associée dans une certaine mesure à l’activité angioprotectrice (notamment la génération II). Cependant, il existe des indications de leur effet athérogène possible.

En outre, les dérivés de sulfonylurée sont associés à l’insuline (cette association est considérée comme appropriée si l’état du patient ne s’améliore pas avec la nomination de plus de 100 UI d’insuline par jour), mais ils sont parfois associés à des biguanides et à l’acarbose.

Lors de l’utilisation d’hypoglycémiants sulfamides, il convient de noter que les sulfamides antibactériens, les anticoagulants indirects, le butadion, les salicylates, l’éthionamide, les tétracyclines, la lévomycétine, la cyclophosphamide inhibent leur métabolisme et augmentent leur efficacité (une hypoglycémie peut se développer). En cas d'association de dérivés de sulfonylurée avec des diurétiques thiazidiques (hydrochlorothiazide et autres) et de BPC (nifédipine, diltiazem, etc.), les thiazidiques interfèrent avec l'effet des dérivés de sulfonylurée en raison de l'ouverture des canaux potassiques et perturbent le flux d'ions calcium vers le cœur. les glandes.

Les dérivés de sulfonylurée augmentent l'effet et l'intolérance de l'alcool, probablement en raison de l'oxydation retardée de l'acétaldéhyde. Des réactions de type antabus sont possibles.

Il est recommandé de prendre tous les hypoglycémiants sulfonamides une heure avant les repas, ce qui contribue à une diminution plus prononcée de la glycémie postprandiale (après un repas). En cas de manifestations graves de phénomènes dyspeptiques, il est recommandé d'appliquer ces médicaments après les repas.

Les effets indésirables des dérivés de sulfonylurée, en plus de l’hypoglycémie, sont des troubles dyspeptiques (notamment nausées, vomissements, diarrhée), une jaunisse cholestatique, une augmentation de la masse corporelle, une leucopénie réversible, une thrombocytopénie, une agranulocytose, une anémie aplastique et hémolytique, une allergie, une allergie et une allergie démangeaisons, érythème, dermatite).

L'utilisation de sulfonylurées pendant la grossesse n'est pas recommandée, car la plupart d'entre eux appartiennent à la classe C de la FDA (Food and Drug Administration, États-Unis), mais ils reçoivent un traitement par insuline.

Il n'est pas recommandé aux patients âgés d'utiliser des médicaments à action prolongée (glibenclamide) en raison d'un risque accru d'hypoglycémie. À cet âge, il est préférable d’utiliser des dérivés à court terme - le gliclazide, le glykvidon.

Meglitinides - Régulateurs prandiaux (répaglinide, natéglinide).

Le répaglinide est un dérivé de l'acide benzoïque. Malgré la différence de structure chimique avec les dérivés de sulfonylurée, il bloque également les canaux potassiques dépendants de l'ATP dans les membranes des cellules bêta fonctionnellement actives de l'appareil à îlots pancréatiques, provoque leur dépolarisation et l'ouverture des canaux calciques, induisant ainsi une augmentation de l'insuline. La réponse insulinotrope à la prise alimentaire se développe dans les 30 minutes qui suivent l’application et s’accompagne d’une diminution de la glycémie pendant les repas (la concentration en insuline n’augmente pas entre les repas). Comme pour les dérivés de sulfonylurée, l’effet secondaire principal est l’hypoglycémie. Avec prudence, le répaglinide est prescrit aux patients présentant une insuffisance hépatique et / ou rénale.

Le natéglinide est un dérivé de la D-phénylalanine. Contrairement aux autres hypoglycémiants oraux, l’effet du natéglinide sur la sécrétion d’insuline est plus rapide mais moins persistant. Le natéglinide est utilisé principalement pour réduire l'hyperglycémie postprandiale dans le diabète de type 2.

Biguanides, qui a commencé à être utilisé pour le traitement du diabète de type 2 dans les années 70 du XXe siècle, ne stimulent pas la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Leur action est principalement déterminée par la suppression de la gluconéogenèse dans le foie (y compris la glycogénolyse) et par une augmentation de l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Ils inhibent également l'inactivation de l'insuline et améliorent sa liaison aux récepteurs de l'insuline (ce qui augmente l'absorption du glucose et son métabolisme).

Les biguanides (contrairement aux dérivés de sulfonylurée) ne réduisent pas la glycémie chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diabète de type 2 après une nuit de jeûne, mais limitent de manière significative son augmentation après un repas sans provoquer d'hypoglycémie.

Les biguanides hypoglycémiques - metformine et autres - sont également utilisés pour le diabète sucré de type 2. En plus de leur action hypoglycémiante, les biguanides à long terme ont un effet positif sur le métabolisme des lipides. Les préparations de ce groupe inhibent la lipogenèse (processus par lequel le glucose et d’autres substances sont converties en acides gras dans le corps), activent la lipolyse (le processus de division des lipides, en particulier des triglycérides contenus dans les graisses, en leurs acides gras sous l’action de l’enzyme lipase), réduit l’appétit, favorise perte de poids. Dans certains cas, leur utilisation s'accompagne d'une diminution du contenu en triglycérides, en cholestérol et en LDL (déterminé à jeun) dans le sérum sanguin. Dans le diabète sucré de type 2, des troubles du métabolisme des glucides sont associés à des modifications prononcées du métabolisme des lipides. Ainsi, 85 à 90% des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont un poids corporel accru. Par conséquent, avec une combinaison d’embonpoint et de diabète sucré de type 2, des médicaments normalisant le métabolisme des lipides sont présentés.

L’indication de la prescription de biguanide est le diabète sucré de type 2 (en particulier dans les cas d’obésité) associé à l’inefficacité de la thérapie par le régime, ainsi qu’à l’inefficacité des médicaments à base de sulfonylurée.

En l'absence d'insuline, l'effet des biguanides n'apparaît pas.

Les biguanides peuvent être utilisés en association avec l’insuline en cas de résistance. La combinaison de ces médicaments avec des dérivés de sulfonamide est indiquée dans les cas où ces derniers ne permettent pas une correction complète des troubles métaboliques. Les biguanides peuvent provoquer le développement d'une acidose lactique (acidose lactique), ce qui limite l'utilisation de médicaments dans ce groupe.

Les biguanides sont contre-indiqués en présence d’acidose et de tendance à l’acidose (provoquer et augmenter l’accumulation de lactate), dans les affections accompagnées d’hypoxie (notamment insuffisance cardiaque et respiratoire, phase aiguë de l’infarctus du myocarde, insuffisance aiguë de la circulation cérébrale, anémie), etc.

Les effets secondaires des biguanides sont plus fréquents que ceux des dérivés de sulfonylurée (20% contre 4%). Il s’agit tout d’abord de réactions secondaires du tractus gastro-intestinal: goût métallique dans la bouche, phénomènes dyspeptiques, etc. Contrairement aux dérivés de sulfonylurée, l’hypoglycémie lors de l’utilisation de biguanides (par exemple, la metformine). a) survient très rarement.

L'acidose lactique, qui apparaît parfois lors de la prise de metformine, est considérée comme une complication grave. La metformine ne doit donc pas être prescrite pour l'insuffisance rénale et les affections prédisposant à son développement - altération de la fonction rénale et / ou du foie, insuffisance cardiaque et pathologie pulmonaire.

Les biguanides ne doivent pas être administrés simultanément avec la cimétidine, car ils sont en concurrence dans le processus de sécrétion tubulaire des reins, ce qui peut conduire à une accumulation de biguanides. De plus, la cimétidine réduit la biotransformation des biguanides dans le foie.

La combinaison de glibenclamide (un dérivé de sulfonylurée de deuxième génération) et de metformine (biguanide) combine de manière optimale leurs propriétés, vous permettant d’obtenir l’effet hypoglycémique souhaité avec une dose plus faible de chacun des médicaments et de réduire le risque d’effets secondaires.

Depuis 1997, la pratique clinique comprenait thiazolidinediones (glitazones), La structure chimique de ce qui est basé sur un cycle thiazolidine. Ce nouveau groupe d'agents antidiabétiques comprend la pioglitazone et la rosiglitazone. Les médicaments de ce groupe augmentent la sensibilité des tissus cibles (muscles, tissu adipeux, foie) à l'insuline et à la synthèse des lipides inférieurs dans les cellules musculaires et adipeuses. Les thiazolidinediones sont des agonistes sélectifs des récepteurs PPARγ (récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes - gamma). Chez l'homme, ces récepteurs se trouvent dans les «tissus cibles» essentiels à l'action de l'insuline: tissus adipeux, muscle squelettique et foie. Les récepteurs nucléaires PPARγ régulent la transcription des gènes responsables de l'insuline impliqués dans le contrôle de la production, du transport et de l'utilisation du glucose. De plus, les gènes sensibles à PPARγ sont impliqués dans le métabolisme des acides gras.

Pour que les thiazolidinediones produisent leurs effets, la présence d’insuline est nécessaire. Ces médicaments réduisent la résistance à l'insuline des tissus périphériques et du foie, augmentent la consommation de glucose insulino-dépendant et réduisent la libération de glucose par le foie. réduire les taux moyens de triglycérides, augmenter la concentration de HDL et de cholestérol; prévenir l'hyperglycémie à jeun et après un repas, ainsi que la glycosylation de l'hémoglobine.

Inhibiteurs d'alpha glucosidase (acarbose, miglitol) inhibent la dégradation des poly- et oligosaccharides, réduisant ainsi la formation et l'absorption de glucose dans l'intestin, empêchant ainsi le développement d'une hyperglycémie postprandiale. Les glucides non modifiés pris avec de la nourriture pénètrent dans les parties inférieures de l'intestin grêle et du gros intestin, tandis que l'absorption des monosaccharides est prolongée à 3-4 heures, contrairement aux hypoglycémiants sulfamides qui n'augmentent pas la libération d'insuline et ne provoquent donc pas d'hypoglycémie.

Un rôle important dans l'effet positif de l'acarbose sur le métabolisme du glucose appartient au peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1), qui est synthétisé dans l'intestin (contrairement au glucagon synthétisé par les cellules du pancréas) et libéré dans le sang en réponse à la prise de nourriture.

La thérapie à l'acarbose à long terme s'est accompagnée d'une réduction significative du risque de survenue de complications cardiaques de nature athéroscléreuse. Les inhibiteurs d’alpha-glucosidase sont utilisés en monothérapie ou en association avec d’autres hypoglycémiants oraux. La dose initiale est de 25 à 50 mg immédiatement avant un repas ou pendant un repas, et peut ensuite être augmentée progressivement (dose quotidienne maximale de 600 mg).

Les indications pour la nomination d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase sont le diabète sucré de type 2 avec l’inefficacité du traitement par un régime (le traitement doit durer au moins 6 mois), ainsi que le diabète sucré de type 1 (dans le cadre d’une thérapie combinée).

Les préparations de ce groupe peuvent provoquer des phénomènes dyspeptiques causés par une digestion et une absorption altérées des glucides, qui sont métabolisés dans le côlon pour former des acides gras, du dioxyde de carbone et de l'hydrogène. Par conséquent, la nomination d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase exige le respect strict d’un régime alimentaire contenant peu de glucides complexes, notamment: le saccharose.

L'acarbose peut être associé à d'autres agents antidiabétiques. La néomycine et la Kolestiramine augmentent l’effet de l’acarbose, tout en augmentant la fréquence et la gravité des effets secondaires du tractus gastro-intestinal. En association avec des antiacides, des adsorbants et des enzymes améliorant le processus de digestion, l’acarbose diminue son efficacité.

Ainsi, le groupe des agents hypoglycémiques comprend un certain nombre de médicaments efficaces. Ils ont un mécanisme d'action différent, diffèrent par les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La connaissance de ces caractéristiques permet au médecin de choisir le traitement le plus individuel et le plus approprié.

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Groupe pharmacologique - Hypoglycémiques synthétiques et autres moyens

Les préparations de sous-groupes sont exclues. Activer

Description

Les médicaments hypoglycémiques ou antidiabétiques sont des médicaments qui réduisent le taux de glucose dans le sang et sont utilisés pour traiter le diabète.

Les agents hypoglycémiques (hypoglycémiques) oraux peuvent être classés comme suit:

- dérivés de sulfonylurée (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimépiride, glipizide, chlorpropamide);

- les méglitinides (natéglinide, répaglinide);

- les biguanides (buformine, metformine, phenformine);

- des thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone);

- inhibiteurs d'alpha-glucosidase (acarbose, miglitol);

Les propriétés hypoglycémiques des dérivés de sulfonylurée ont été découvertes par hasard. La capacité des composés de ce groupe à avoir un effet hypoglycémique a été découverte dans les années 50, lorsqu'une diminution de la glycémie a été observée chez des patients recevant des préparations antibactériennes de sulfanilamide pour le traitement de maladies infectieuses. À cet égard, on a commencé à rechercher des dérivés de sulfonamide à effet hypoglycémique prononcé dans les années cinquante. La synthèse des premiers dérivés de sulfonylurée pouvant être utilisés pour le traitement du diabète a été réalisée. Les premiers médicaments de ce type étaient le carbutamide (Allemagne, 1955) et le tolbutamide (USA, 1956). Au début des années 50. ces dérivés de sulfonylurée ont commencé à être appliqués en pratique clinique. Dans les années 60-70 Des préparations de sulfonylurée de la génération II sont apparues. Le premier représentant des médicaments à base de sulfonylurée de deuxième génération - le glibenclamide - a commencé à être utilisé pour le traitement du diabète, en 1970, il a commencé à utiliser le glibornuride; depuis 1972, le glipizide. Presque simultanément, le gliclazide et le glikvidon sont apparus.

En 1997, le repaglinide (un groupe de méglitinides) a été autorisé pour le traitement du diabète.

Les thiazolidinediones (glitazones) sont entrées dans la pratique clinique en 1997. Le troglitazone a été le premier médicament autorisé à être utilisé comme agent hypoglycémique, mais son utilisation a été interdite en 2000 en raison de sa forte hépatotoxicité. À ce jour, deux médicaments sont utilisés dans ce groupe - la pioglitazone et la rosiglitazone.

De plus, il a été prouvé que les amorces sulfonylurées stimulent la libération de somatostatine et inhibent ainsi la sécrétion de glucagon.

I génération: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acétohexamide, chlorpropamide.

Génération II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III génération: glimépiride.

Actuellement, en Russie, les préparations de sulfonylurée de génération I ne sont pratiquement pas utilisées.

La principale différence entre les médicaments de deuxième génération et les dérivés de sulfonylurée de première génération réside dans l’activité plus importante (50 à 100 fois), ce qui leur permet d’être utilisés à des doses plus faibles et, en conséquence, de réduire le risque d’effets secondaires. Les représentants individuels des dérivés hypoglycémiques de sulfonylurée des première et deuxième générations diffèrent par leur activité et leur tolérabilité. Ainsi, la dose quotidienne de médicaments de la première génération - tolbutamide et chlorpropamide - 2 et 0,75 g, respectivement, et de médicaments de deuxième génération - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06 à 0,12 g. Les préparations de la deuxième génération sont généralement mieux tolérées par les patients.

Le glipizide, ayant un effet prononcé, est minime en termes de réactions hypoglycémiques, car il ne s'accumule pas et ne contient pas de métabolites actifs.

Les dérivés de sulfonylurée augmentent l'effet et l'intolérance de l'alcool, probablement en raison de l'oxydation retardée de l'acétaldéhyde. Des réactions de type antabus sont possibles.

L'utilisation de sulfonylurées pendant la grossesse n'est pas recommandée, car la plupart d’entre eux appartiennent à la classe C de la FDA (Food and Drug Administration), l’insulinothérapie est prescrite à la place.

Meglitinides - Régulateurs prandiaux (répaglinide, natéglinide).

Biguanides, qui a commencé à être utilisé pour traiter le diabète de type 2 dans les années 70, ne stimulent pas la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Leur action est principalement déterminée par la suppression de la gluconéogenèse dans le foie (y compris la glycogénolyse) et par une augmentation de l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Ils inhibent également l'inactivation de l'insuline et améliorent sa liaison aux récepteurs de l'insuline (ce qui augmente l'absorption du glucose et son métabolisme).

En l'absence d'insuline, l'effet des biguanides n'apparaît pas.

Depuis 1997, la pratique clinique comprenait les thiazolidinediones (glitazones), La structure chimique de ce qui est basé sur un cycle thiazolidine. Ce nouveau groupe d'agents antidiabétiques comprend la pioglitazone et la rosiglitazone. Les médicaments de ce groupe augmentent la sensibilité des tissus cibles (muscles, tissu adipeux, foie) à l'insuline et à la synthèse des lipides inférieurs dans les cellules musculaires et adipeuses. Les thiazolidinediones sont des agonistes sélectifs des récepteurs PPARγ (récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes - gamma). Chez l'homme, ces récepteurs se trouvent dans les «tissus cibles» essentiels à l'action de l'insuline: tissus adipeux, muscle squelettique et foie. Les récepteurs nucléaires PPARγ régulent la transcription des gènes responsables de l'insuline impliqués dans le contrôle de la production, du transport et de l'utilisation du glucose. De plus, les gènes sensibles à PPARγ sont impliqués dans le métabolisme des acides gras.

Actuellement, une classe fondamentalement nouvelle d'agents hypoglycémiques est apparue - mimétiques incrétine. Les incrétines sont des hormones sécrétées par certains types de cellules de l'intestin grêle en réponse à un apport alimentaire et stimulent la sécrétion d'insuline. Deux hormones ont été identifiées: un polypeptide de type glucagon (GLP-1) et un polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (HIP).

Les mimétiques incrétines comprennent 2 groupes de médicaments:

- les substances mimant l'action du GLP-1 sont des analogues du GLP-1 (liraglutide, exénatide, lixisénatide);

- les substances prolongeant l'action du GLP-1 endogène en raison du blocage de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) - l'enzyme détruisant le GLP-1 - les inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, linagliptine, alogliptine).

Hypoglycémiants oraux: la liste, le principe de leur action

Le traitement du diabète de type 1 et de type 2 présente des différences significatives. Dans le diabète de type 2, la fonction de synthèse de l'insuline est conservée, mais elle est produite en quantité réduite. Dans le même temps, les cellules des tissus deviennent moins sensibles à l'hormone. La correction de ces violations a permis de gérer avec succès des hypoglycémiants oraux.

Types de médicaments hypoglycémiques oraux

Les médicaments hypoglycémiques sont très produits, ils diffèrent par leur origine et leur formule chimique. Il existe de tels groupes d’agents hypoglycémiants oraux:

les dérivés de sulfonylurée;
les glinides;
les biguanides;
la thiazolidinedione;
inhibiteurs d'α-glucosidase;
incrétines.

En outre, un nouveau groupe de médicaments hypoglycémiants a récemment été synthétisé - il s’agit de dérivés des inhibiteurs cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

Dérivés de biguanide

Actuellement, un seul des biguanides est utilisé. la metformine. En fait, ce médicament n’affecte pas la synthèse de l’insuline et il sera donc absolument inefficace si l’insuline n’est pas synthétisée. Le médicament réalise son effet thérapeutique par une augmentation de l'utilisation du glucose, une amélioration de son transport à travers les membranes cellulaires, ainsi qu'une diminution de la glycémie.

En outre, le médicament a un effet anorexigène, car il peut être utilisé dans le traitement de l'obésité sous la surveillance d'un médecin. À propos, certaines "pilules miracles" pour la perte de poids contiennent cette substance, alors qu'un fabricant peu scrupuleux peut ne pas l'indiquer dans la composition. L'utilisation de tels médicaments peut être très dangereuse pour la santé. La metformine est un antidiabétique prescrit par un médecin, qui prend en compte les indications et les contre-indications.

Contre-indications à l'utilisation de biguanides:

Diabète de type 1;
Cétoacidose;
Insuffisance rénale;
Insuffisance cardiaque;
Altération de la fonction hépatique;
Insuffisance respiratoire due à une maladie pulmonaire;
Âge avancé.

Si une femme prenant de la metformine devient enceinte, elle devrait cesser de prendre ce médicament. L'utilisation de la metformine ne sera possible qu'après la fin de l'allaitement.

Dérivés sulfonyl urée

Très souvent, dans le traitement du diabète de type 2, recourir à des dérivés de sulfonylurée. Il existe trois générations de sulfonylurées:

Première génération: tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide.
La deuxième génération: glibenclamide, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
Troisième génération: le glimépiride.

Les préparations de la première génération ont en réalité perdu de leur pertinence et ne sont donc pratiquement plus utilisées. Les préparations des deuxième et troisième générations sont plusieurs fois plus actives que les préparations de la première génération. En outre, la probabilité d'effets secondaires lors de l'utilisation de médicaments à base de sulfonylurée plus modernes est bien moindre. Le premier médicament de la deuxième génération était glibenclamide, qui est utilisé avec succès maintenant.

Les sulfonylurées ont des effets et une durée d'action variables. Parmi eux, le glibenclamide a l'effet hypoglycémique le plus prononcé. C'est peut-être le représentant le plus populaire parmi les médicaments à base de sulfonylurée. Le deuxième plus commun est gliclazide. Ce médicament a non seulement un effet hypoglycémique, mais aussi un effet positif sur les propriétés rhéologiques du sang, ainsi que sur la microcirculation.

Les dérivés de sulfonylurée stimulent la sécrétion d'insuline et sa libération à partir des cellules bêta, ainsi que restaurent la sensibilité de ces cellules à la glycémie.

Caractéristiques d'utilisation:

Inefficace avec perte importante de cellules bêta du pancréas chez un patient;
Chez certains patients, pour des raisons inconnues, n’a pas d’effet antidiabétique;
Efficace uniquement avec un régime
Doit être pris une demi-heure avant les repas.

Les principales contre-indications à l’utilisation des médicaments à base de sulfonylurée sont le diabète de type 1, l’état de l’acidocétose, la grossesse et l’allaitement, les interventions chirurgicales graves.

Inhibiteurs d'alpha glucosidase

Ce groupe est représenté par les drogues acarbose et miglitol. Ils réduisent l'absorption dans l'intestin de la plupart des glucides (maltose, saccharose, amidon). En conséquence, avertissant du développement de l'hyperglycémie. L'utilisation d'inhibiteurs d'alpha-glucosidase peut provoquer toutes sortes de phénomènes dyspeptiques (flatulence, diarrhée) en raison de la violation des processus de digestion, ainsi que de l'absorption des glucides. Afin d'éviter des effets indésirables sur le tractus digestif, le traitement commence par de petites doses qu'il augmente progressivement. La pilule doit être prise avec de la nourriture. De plus, il est important de suivre un régime et de limiter la consommation de glucides complexes.

Dans le cas de symptômes dyspeptiques ne peuvent pas recourir à l'utilisation de préparations enzymatiques, antiacides, sorbants. Ceci, bien sûr, améliore la digestion, élimine les flatulences et les diarrhées, mais l’efficacité de l’inhibiteur de l’alpha glucosidase diminuera sensiblement.

L'acarbose est le seul agent oral pouvant être utilisé dans le traitement complexe du diabète insulino-dépendant. De plus, selon les études modernes, le traitement de l'acarbose est accompagné d'une diminution de la progression de l'athérosclérose vasculaire et du risque de complications cardiaques en développement dans le contexte de l'athérosclérose.

Contre-indications à l'utilisation d'inhibiteurs d'alpha-glucosidase:

Maladie intestinale inflammatoire;
Cirrhose du foie;
Ulcères intestinaux;
Sténoses intestinales;
Insuffisance rénale chronique;
Grossesse et allaitement.

Dérivés de thiazolidinedione (glitazones)

Représentants de ce groupe de pilules pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. L'action de ce groupe de médicaments est due à la sensibilité accrue des tissus cibles à l'action de l'insuline, améliorant ainsi l'utilisation du glucose. Les glitazones n'affectent pas la synthèse d'insuline par les cellules bêta. L'effet hypoglycémiant des thiazolidinediones commence à apparaître au bout d'un mois et peut prendre jusqu'à trois mois pour atteindre son plein effet.

Selon les données de recherche, les glitazones améliorent le métabolisme des lipides et réduisent le niveau de certains facteurs jouant un rôle dans les lésions vasculaires athéroscléreuses. Des études à grande échelle sont activement menées pour déterminer si les glitazones peuvent être utilisées comme moyen de prévention du diabète de type 2 et de réduire l'incidence des complications cardiovasculaires.

Cependant, les thiazolidinediones ont un effet secondaire: une augmentation du poids corporel et un certain risque d’insuffisance cardiaque.

Il est recommandé d’utiliser les thiazolidinediones avec des biguanides, des préparations à base de sulfonylurée et de l’insuline.

Dérivés de glinides

Les représentants de ce groupe sont Repaglinide (Novonorm) et natéglinide (starlix). Ce sont des médicaments à action brève qui stimulent la sécrétion d'insuline, ce qui vous permet de contrôler votre glycémie après les repas. En cas d'hyperglycémie grave sur un estomac vide, les glinides sont inefficaces.

L'effet insulinotrope se développe assez rapidement lors de la prise de glinida. Ainsi, la production d'insuline a lieu vingt minutes après la prise de comprimés Novonorm et cinq à sept minutes après la prise de Starlix.

Parmi les effets secondaires - gain de poids, réduction de l'efficacité du médicament en cas d'utilisation prolongée.

Les contre-indications incluent les conditions suivantes:

Diabète insulino-dépendant;
Rénal, insuffisance hépatique;
Grossesse et allaitement.

Incretin

Il s'agit d'une nouvelle classe de médicaments hypoglycémiques, comprenant des dérivés d'inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et des dérivés d'agonistes du peptide-1 semblable au glucogon (GLP-1). Les incrétines sont les hormones libérées par les intestins en mangeant. Ils stimulent la sécrétion d'insuline et le rôle principal dans ce processus est joué par les peptides insulinotropes glucodépendants (HIP) et analogues au glucogon (GLP-1). Cela se produit dans un corps sain. Et chez un patient diabétique de type 2, la sécrétion d'incrétines diminue et la sécrétion d'insuline diminue en conséquence.

Les inhibiteurs de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sont essentiellement les activateurs de GLP-1 et de HIP. Sous l'influence d'inhibiteurs de la DPP-4, la durée d'action des incrétines est augmentée. Un représentant des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 est la sitagliptine, produite sous le nom de marque Januvia.

Januvia stimule la sécrétion d'insuline et supprime également la sécrétion de l'hormone glucagon. Cela ne se produit que dans les cas d'hyperglycémie. Avec une concentration de glucose normale, les mécanismes ci-dessus ne sont pas inclus, cela permet d'éviter l'hypoglycémie, ce qui se produit lors du traitement de médicaments hypoglycémiques d'autres groupes. Produit Januvia sous forme de pilule.

Mais les dérivés des agonistes GLP-1 (Victose, Lixumium) sont produits sous forme de solutions pour administration sous-cutanée, ce qui est bien sûr moins pratique que l'utilisation de comprimés.

Dérivés d'inhibiteur SGLT2

Les dérivés de l'inhibiteur de cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) constituent le groupe le plus récent de médicaments hypoglycémiques. Ses représentants dapagliflozine et canagliflozine ont été approuvés par la FDA en 2012 et 2013, respectivement. Le mécanisme d'action de ces comprimés repose sur l'inhibition de l'activité de SGLT2 (cotransporteur sodium-glucose de type 2).

Le SGLT2 est la principale protéine de transport impliquée dans la réabsorption (réabsorption) du glucose des reins dans le sang. Les médicaments inhibiteurs de SGLT2 abaissent la concentration de glucose dans le sang en réduisant sa réabsorption rénale. En d'autres termes, les médicaments stimulent la libération de glucose dans les urines.

Les effets concomitants de l’utilisation des inhibiteurs du SGLT2 sont une diminution de la pression artérielle ainsi que du poids corporel. Parmi les effets secondaires des médicaments peuvent développer une hypoglycémie, des infections urinaires.

La dapagliflozine et la kanagliflozine sont contre-indiquées dans les cas de diabète insulino-dépendant, d’acidocétose, d’insuffisance rénale et de grossesse.

C'est important! Le même médicament affecte les gens différemment. Parfois, il n'est pas possible d'obtenir l'effet souhaité dans le contexte d'une thérapie avec un seul médicament. Dans de tels cas, recourir à un traitement associant plusieurs hypoglycémiants oraux. Un tel schéma thérapeutique vous permet de travailler sur différentes parties de la maladie, d'augmenter la sécrétion d'insuline et de réduire la résistance à l'insuline tissulaire.

Valery Grigorov, examinateur médical

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