Insulins New Nordisk: action, composition et fabricant

• Raisons

La société pharmaceutique Novo Nordisk, créée à l’initiative du prix Nobel de physiologie et de médecine du danois Augustus Krogh en tant que société de production d’insuline, a célébré son 90e anniversaire en février 2013. Contrairement aux autres grandes sociétés pharmaceutiques produisant de l'insuline ainsi que divers autres médicaments, Novo Nordisk a choisi depuis 1923 une spécialisation et la devise adoptée: «Vivre, vaincre le diabète!».

Chef du bureau de représentation de Novo Nordisk en Russie et dans la CEI Sergey Smirnov

Au cours des 90 dernières années, de nombreuses découvertes remarquables dans le domaine du traitement du diabète ont été effectuées dans les laboratoires de la société, et un grand nombre de nouveaux médicaments ont été développés. Aujourd'hui, Novo Nordisk est l'un des leaders mondiaux dans le développement et la production de médicaments pour le traitement du diabète. Elle est la seule société à disposer d'un portefeuille complet d'insuline moderne.

Imiter la nature n'est pas facile

«Nos scientifiques sont constamment préoccupés par la question de savoir comment améliorer la technologie de production de préparations à base de molécules de protéines afin de rapprocher le profil d'action de l'insuline de l'action de l'insuline produite naturellement chez des personnes en bonne santé», a déclaré le Dr Mads Krogsgor Thorsen, vice-président. Président et chercheur en chef, Novo Nordisk. - Nous y travaillons aujourd'hui. Nous ne pensons pas en termes de cinq ans - nous pensons en décennies. Une telle approche à long terme nous aide à développer de plus en plus de nouvelles générations de préparations d’insuline. ”

Les préparations biologiques à base de molécules de protéines - protéines thérapeutiques - sont très différentes des médicaments chimiques traditionnels: l’action d’un agent chimique vise à bloquer en permanence un processus spécifique dans le corps, tandis que de grandes molécules protéiques, telles que l’insuline, ne stimulent le processus que lorsque cela est nécessaire. Chez une personne en bonne santé, l’insuline est produite par le pancréas et pénètre immédiatement dans la microcirculation, agissant de façon cyclique avec des pics caractéristiques en mangeant, tout en maintenant un niveau de base stable entre les repas et la nuit. En cas de diabète, l'insuline est administrée par voie sous-cutanée. Changer la voie d'administration dans le corps change son profil d'action. Les scientifiques de Novo Nordisk doivent étudier en profondeur les protéines afin de comprendre quels acides aminés peuvent ou non être remplacés afin de conférer à la préparation des propriétés spécifiques, tout en évitant les modifications indésirables de ses caractéristiques. Pour obtenir le résultat souhaité, par exemple pour prolonger l'action de la préparation protéique, l'addition de chaînes latérales est également utilisée.

Actuellement, 12 médicaments antidiabétiques différents sont en cours de développement, ce qui, comme auparavant, reste l'activité principale de Novo Nordisk. «Nous travaillons avec cette maladie depuis quand ce créneau n’intéressait personne», déclare M. Thomsen. "Nous avons des compétences de recherche uniques et nous commençons seulement à comprendre à quel point il est possible de faire plus pour les personnes atteintes de diabète."

Portefeuille d'insuline "Novo Nordisk"

Le problème de la surveillance, ou plutôt de l’autosurveillance, du diabète est souvent une tâche difficile pour les patients, même dans les pays dotés d’un système de soins de santé avancé. Une enquête menée en 2010 dans huit pays avec la participation de 3 000 répondants a montré qu'un tiers des répondants manquaient des injections d'insuline prescrites par un médecin, alors que 9 répondants sur 10 souhaiteraient utiliser de l'insuline moins d'une fois par jour pour contrôler efficacement le diabète. Par conséquent, les spécialistes de la société sont constamment engagés dans le développement de nouveaux médicaments améliorés qui répondent aux besoins individuels des patients. Le développement des technologies de génie génétique a contribué à la création d’un portefeuille d’insuline moderne (analogues de l’insuline), qui vous permet d’atteindre et de maintenir efficacement et en toute sécurité le niveau cible de glucose dans le sang, en tenant compte des caractéristiques de la maladie ainsi que des recommandations internationales et nationales.

Un contrôle strict de la glycémie est nécessaire pour réduire le risque de complications graves et un traitement plus efficace. De plus, le succès du traitement dépend des particularités du métabolisme dues à la race et à l'ethnie. Pour commencer l’insulinothérapie, les recommandations thérapeutiques recommandent soit l’insuline moderne à action prolongée, soit, dans certains pays, l’insuline biphasique pré-mélangée.

L'insulinothérapie peut être intensifiée de deux manières: en utilisant une insuline pré-mélangée moderne ou en ajoutant un analogue d'insuline à action prolongée d'insuline à action rapide à une insuline à action prolongée. Le portefeuille de la société est différent en ce sens qu’il vous permet de varier le choix de traitement et d’appliquer le principe d’individualisation de l’insulinothérapie.

Levemir® est une insuline moderne à action prolongée à administrer une seule injection quotidienne (et, si nécessaire, deux fois par jour), destinée au traitement du diabète sucré de type 1 et de type 2. Levemir® est officiellement approuvé chez les enfants à partir de 2 ans et est le premier analogue basale d'insuline autorisé pendant la grossesse. L'utilisation du médicament Levemir® au début de l'insulinothérapie permet d'obtenir un contrôle glycémique optimal et a un effet moins prononcé sur le poids corporel. Ceci est important car l'introduction de l'insuline a longtemps été associée à une augmentation de poids corporel, ce qui, selon les experts, constituait un obstacle à la survenue d'un traitement par insuline.

NovoRapid® est l’insuline à action ultracourte la plus courante au monde, à prendre pendant les repas. Il s'agit de l'insuline à action brève la plus prescrite dans le diabète sucré de types 1 et 2. En outre, il est approuvé pour les femmes enceintes et allaitantes. Les patients dont le contrôle du niveau de sucre est insuffisant pendant le traitement par l'insuline basale pour atteindre les objectifs du traitement sont invités à intensifier avec l'insuline NovoRapid®.

NovoMix®30 est une insuline moderne à deux phases qui répond aux besoins du corps en insuline pendant les repas et entre les repas. Il peut être utilisé à la fois pour le début et pour l'intensification de l'insulinothérapie. Principalement utilisé pour traiter le diabète de type 2.

En 2010, Insulins Levemir® et NovoMix® ont atteint le niveau de blockbusters: leur chiffre d’affaires a dépassé le milliard de dollars en 12 mois. L’insuline NovoRapid® est devenue un double blockbuster, c’est-à-dire ses ventes s'élèvent à plus de 2 milliards de dollars par an. Toutes les insulines modernes de Novo Nordisk ont ​​été examinées dans le cadre d’études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo. L’innocuité de leur utilisation est contrôlée à l’aide d’observations post-commercialisation. En 2010, selon RD Directions Magazine, la publication faisant autorité analysant les stratégies et solutions commerciales les plus performantes dans le domaine des produits pharmaceutiques et de la biotechnologie, Novo Nordisk a été reconnue pour la deuxième année consécutive comme la société dotée du «meilleur portefeuille de développement du diabète».

Le peptide 1 semblable au glucagon - une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques

Le portefeuille antidiabétique de notre société ne se limite pas à l’insuline. Dans le diabète sucré de type 2, la première étape du traitement consiste à modifier le mode de vie du patient et à utiliser des comprimés ou du GLP-1 (Viktoza®). Si l'efficacité de ces mesures est insuffisante, l'insuline peut être affectée au patient. Avec le lancement de Victoza® en 2009, Novo Nordisk a pénétré un nouveau segment du marché des soins du diabète: les analogues du GLP-1. Viktoza® présente une similitude de 97% avec les hormones naturelles du tractus gastro-intestinal. Le médicament Viktoza® est administré une fois par jour et, en tant que GLP-1 naturel, il stimule la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas uniquement à des niveaux de sucre dans le sang élevés.

La thérapie GLP-1 est une innovation majeure dans le traitement du diabète de type 2, car la réduction de la glycémie provoquée par le médicament n’est presque pas accompagnée d’un risque d’hypoglycémie. Le médicament est approuvé pour une utilisation chez les adultes atteints de diabète de type 2 dans les cas où les changements de mode de vie et le traitement par la metformine - le médicament le plus couramment utilisé pour le traitement du diabète de type 2 - ne permettent pas d'atteindre le niveau de glycémie souhaité. En moins de deux ans, Viktoza® est devenu le principal médicament de la classe GLP-1 au monde et est présent sur plus de 60 marchés à ce jour. il est utilisé par plus de 700 000 personnes. En 2011, le niveau de vente du médicament Viktoza® a dépassé le milliard de dollars, c’est-à-dire Un nouveau médicament est devenu un blockbuster.

Insulinothérapie - la recherche constante d'équilibre

Les personnes diabétiques sous insulinothérapie doivent rechercher chaque jour un point d'équilibre. Une dose inadéquate du médicament conduit à une hyperglycémie et peut entraîner à l'avenir des complications aussi graves que la perte de la vue, une insuffisance rénale chronique, une amputation des membres inférieurs. L’excès de dose entraîne une forte diminution de la glycémie, le développement dangereux d’une maladie constituant un danger de mort - le coma hypoglycémique.

L'hypoglycémie, que le patient peut arrêter en consommant des glucides, appartient aux poumons. L’hypoglycémie est considérée comme grave, car son élimination nécessite l’aide d’une autre personne qui s’injecte du glucose, du glucagon ou aide à l'ingestion de glucides chez un patient qui ne peut pas manger seul. Chez les patients diabétiques avec une bonne compensation (indicateur de l’hémoglobine glyquée ou HbA1c inférieure à 7,0%), une hypoglycémie légère peut survenir une à deux fois par semaine. Si un patient reçoit un traitement hypoglycémiant réduisant les médicaments et dont le taux cible de glycémie est proche des valeurs normales recommandées par les associations américaine et européenne du diabète et l’association russe des endocrinologues, il n’est pas possible d’éviter complètement l’hypoglycémie lorsque le taux cible est atteint. Dans le même temps, les symptômes d'hypoglycémie sont très désagréables: confusion, vertiges, tremblements, palpitations cardiaques et transpiration. Ils se développent soudainement et presque tous les patients diabétiques essaient de les éviter. L'hypoglycémie peut entraîner des crises d'épilepsie ou une perte de conscience et, dans de rares cas, des troubles neurologiques irréversibles ou la mort si vous ne commencez pas votre traitement à temps.

Malgré la prévalence élevée de l'hypoglycémie en général, une hypoglycémie grave, heureusement, ne représente que 3 à 4% de la structure de la mortalité par diabète sucré. Par conséquent, il n’est pas surprenant que de nombreux patients et même les médecins refusent de réduire leur glycémie au niveau recommandé. De ce fait, l'hypoglycémie devient l'un des principaux obstacles à la réalisation d'un taux de glycémie proche de la normale, nécessaire à la prévention des complications vasculaires tardives du diabète. Bien qu'à court terme, les effets secondaires d'une glycémie élevée n'aient peut-être pas d'effet important sur la qualité de la vie, mais avec le temps, l'organisme subira probablement des modifications irréversibles. L'étude prospective européenne EPIC-Norfolk a révélé un lien direct entre l'hyperglycémie et le risque de maladies cardiovasculaires (une augmentation de 1% de l'HbA1c augmente le risque de maladies cardiovasculaires 1,31 fois, p < 0,001) [1]. Сходные данные были получены в исследовании ARIC [2]. Хорошо известное исследование UKPDS [3] показало, что снижение HbA1c на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%. В исследовании ADVANCE повышение уровня HbA1c на 1% выше 6,5% в отношении микрососудистых осложнений и выше 7% в отношении макрососудистых осложнений ассоциировалось с увеличением на 40% риска микрососудистых осложнений и на 38% – макрососудистых (р < 0,0001). Таким образом, необходимость достижения целевых значений гликемии в настоящее время доказана.

Développement de la perspective

L'objectif principal des recherches de la société dans le domaine du diabète est de trouver de nouvelles méthodes de traitement permettant de réduire efficacement et en toute sécurité la glycémie tout en réduisant le risque de développer une hypoglycémie (hypoglycémie). L'un des moyens de réduire le risque d'hypoglycémie et, par conséquent, de mieux contrôler le taux de sucre dans le sang consiste à utiliser une insuline «spéciale» génétiquement modifiée, simulant plus précisément l'action de l'insuline dans le corps d'une personne en bonne santé.

Pour répondre aux besoins en insuline basale, des analogues de l'insuline prolongée ont été créés. Cependant, bien qu'ils aient montré un risque plus faible de réduction excessive de la glycémie par rapport à l'insuline humaine, l'utilisation des préparations à base d'insuline disponibles aujourd'hui est toujours associée à une variabilité d'absorption importante, pouvant entraîner le développement d'une hypoglycémie, notamment, ce qui est particulièrement désagréable la nuit. De plus, ces insulines doivent être administrées à la même heure chaque jour. C'est pourquoi Novo Nordisk a mis au point un nouveau médicament, l'insuline degludek (Tresiba®).

Tresiba® est un analogue d'insuline basale extrêmement puissant à administrer une fois par jour, avec un profil d’action plat, qui peut réduire le risque d’hypoglycémie. Si nécessaire, vous pouvez ajuster l'heure d'administration d'insuline. Rayzodeg® est une combinaison soluble de Tresiba® et de NovoRapid® (insuline asparte), permettant de contrôler la glycémie après les repas et entre les repas.

Comprimés d'insuline

En plus d'une nouvelle insuline améliorée pour l'injection, Novo Nordisk développe une insuline pour administration orale sous forme de comprimés. En 2012, des résultats encourageants ont été obtenus, mais de nombreux problèmes technologiques subsistent.

L'insuline et le GLP-1 sont des préparations protéiques complexes. Lorsqu'ils sont ingérés dans le tractus gastro-intestinal, ils sont exposés à des enzymes digestives qui décomposent les protéines, nécessaires à la digestion et à l'assimilation des aliments. Dans le même temps, les médicaments protéiques sont détruits, ce qui devrait rester inchangé. Et même si nous supposons qu’elles sont en quelque sorte conservées dans l’estomac, il est difficile pour ces molécules de passer à travers les membranes des entérocytes intestinaux et d’entrer dans le sang.

De plus, les protéines doivent être absorbées par le corps en une certaine quantité et rester dans le sang à une certaine concentration pendant le temps nécessaire - que le patient ait faim, ait juste mangé ou souffre de diarrhée. «Nous travaillons à la création d’insuline et de GLP-1 pour une administration orale pendant environ cinq ans. Je peux dire que lorsque nous avons commencé, je pensais que c'était presque impossible », déclare le Dr Peter Kurtshals, vice-président directeur et responsable de la recherche sur le diabète chez Novo Nordisk. "Mais je suis encouragé par les progrès réalisés." De nombreuses entreprises ont essayé d'obtenir de l'insuline par voie orale, mais personne n'a été en mesure de fournir la preuve de son concept, et nous en sommes déjà proches. »

La commodité est la clé du succès

De nos jours, lorsqu'un diagnostic de diabète de type 2 est posé, une personne se voit habituellement prescrire des hypoglycémiants sous forme de comprimés, tels que la metformine. Cependant, pour de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2, la maladie progresse avec le temps jusqu'au stade où une insulinothérapie est nécessaire pour un contrôle efficace de la glycémie. Dans ce cas, les injections d'insuline en effraient beaucoup. Les médecins sont souvent obligés de persuader et de former les patients à une utilisation efficace et sans danger de l'insuline. Par conséquent, la transition vers l'insulinothérapie est souvent retardée, ce qui peut avoir des conséquences graves pour la santé.

L'insuline sous forme de comprimés permettrait aux patients de commencer l'insulinothérapie plus tôt et faciliterait grandement le processus de traitement.

Connaissance et expérience

Novo Nordisk s'est engagé à vaincre le diabète, ce qui explique l'investissement considérable de temps et d'argent dans le développement de formes orales d'insuline et de GLP-1. Peter Kurtskhals estime que la société emploie les meilleurs spécialistes dans ce domaine. Ils possèdent à leur tour dans leur arsenal 90 ans d'expérience de leurs prédécesseurs dans l'étude de l'insuline et de vingt ans avec GLP-1. Cela revêt une grande importance dans la mise au point de médicaments pour administration orale et constitue notre principal avantage par rapport à nos concurrents.

Bien que Novo Nordisk soit un expert dans l’étude des molécules de protéines, pour créer de telles préparations orales, il est nécessaire de développer une nouvelle technologie permettant à leurs ingrédients actifs d’atteindre la cible. Au cours des cinq dernières années, la société a accumulé des connaissances et une expérience considérables dans ce domaine. Des accords de licence et de partenariat ont été conclus avec des sociétés disposant de technologies permettant l’absorption orale de formes posologiques de protéines. «Pour Novo Nordisk, cette recherche est une nouvelle étape dans le développement: la création de technologies, de modèles animaux et la conception d'essais cliniques expérimentaux», déclare Peter Kurtshals. "En conséquence, il y a deux préparations d'insuline par voie orale et trois préparations de GLP-1 par voie orale dans les essais cliniques de phase 1."

«Nous avons un long chemin à parcourir. Il reste encore de nombreux obstacles devant nous et nous ne sommes toujours pas sûrs de pouvoir les surmonter - a ajouté Peter Kurtshals. "Mais, en regardant les idées que nous avons et nos réalisations, je pense que Novo Nordisk sera la première entreprise à créer de l'insuline par voie orale et du GLP-1."

Liens

1. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. Association de l'hémoglobine A1c avec une maladie cardiovasculaire et les adultes: L'enquête prospective européenne sur le cancer à Norfolk // Ann. Stagiaire Med. 2004. Vol. 141 (6). P. 413–420.

2. Hypoglycémiants oraux et diabète sucré / Hung Y.C., Lin C.C., Wang T.Y., Chang M. P., Sung F.C., Chen C.C. // Diabetes Metab Res Rev. 19 août 2013: 10.1002 / dmrr.2444.

3. Groupe UK UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Contrôle intensif de la glycémie avec des sulfonylurées ou de l'insuline par rapport au diabète classique (UKPDS) // Lancet. 1998. N ° 352. R. 837–853.