Insulines

Diagnostics

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

L'insuline (du latin Insula - îlot) est une hormone protéine-peptide produite par les cellules β des îlots pancréatiques de Langerhans. Dans des conditions physiologiques, l’insuline des cellules β est formée à partir de préproinsuline, une protéine précurseur à chaîne unique constituée de 110 résidus d’acides aminés. Une fois que le réticulum endoplasmique rugueux a été transféré à travers la membrane, un peptide signal de 24 acides aminés est coupé de la préproinsuline et une proinsuline est formée. La longue chaîne de proinsuline dans l’appareil de Golgi est conditionnée en granules où, à la suite de l’hydrolyse, quatre résidus d’acides aminés sont séparés pour former l’insuline et le peptide C-terminal (la fonction physiologique du peptide C n’est pas connue).

La molécule d'insuline est constituée de deux chaînes polypeptidiques. L'un d'eux contient 21 résidus d'aminoacides (chaîne A), le second - 30 résidus d'aminoacides (chaîne B). Les chaînes sont reliées par deux ponts disulfure. Le troisième pont disulfure est formé à l'intérieur de la chaîne A. Le poids moléculaire total de la molécule d'insuline est d'environ 5700. La séquence d'acides aminés de l'insuline est considérée comme étant conservatrice. La plupart des espèces possèdent un gène d'insuline qui code pour une protéine. L'exception concerne les rats et les souris (ils ont deux gènes d'insuline), ils produisent deux insuline, se différenciant par deux résidus d'acide aminé de la chaîne B.

La structure primaire de l'insuline chez diverses espèces biologiques, incl. et chez différents mammifères, quelque peu différent. L'insuline porcine est la plus proche de la structure de l'insuline humaine. Elle se différencie de l'insuline humaine par un acide aminé (il possède un résidu d'alanine dans la chaîne B au lieu du résidu d'acide aminé thréonine). L'insuline bovine diffère des trois résidus d'acides aminés humains.

Contexte historique. En 1921, Frederick G. Banting et Charles G. Best, travaillant dans le laboratoire de John J. R. McLeod de l'Université de Toronto, extrayèrent un extrait du pancréas (contenant plus tard de l'insuline amorphe), ce qui réduisit le taux de glucose sanguin chez le chien. avec diabète expérimental. En 1922, un extrait du pancréas a été injecté au premier patient, Leonard Thompson, âgé de 14 ans, souffrant de diabète et lui a ainsi sauvé la vie. En 1923, James B. Collip a mis au point une méthode de purification d'un extrait de pancréas, qui a ensuite permis la préparation d'extraits actifs de glandes pancréatiques de porcs et de bovins, donnant des résultats reproductibles. En 1923, Banting et McLeod ont reçu le prix Nobel de physiologie et de médecine pour la découverte de l'insuline. En 1926, J. Abel et V. Du-Vigno ont obtenu de l'insuline sous forme cristalline. En 1939, l'insuline a été approuvée pour la première fois par la FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger a complètement déchiffré la séquence d'acides aminés de l'insuline de 1949 à 1954. En 1958, Sanger a reçu le prix Nobel pour ses travaux sur le déchiffrement de la structure des protéines, en particulier de l'insuline. En 1963, l’insuline artificielle était synthétisée. La première insuline humaine recombinante a été approuvée par la FDA en 1982. Un analogue de l'insuline à action ultracourte (insuline lispro) a été approuvé par la FDA en 1996.

Le mécanisme d'action. Dans la mise en œuvre des effets de l'insuline, le rôle principal est joué par son interaction avec des récepteurs spécifiques localisés sur la membrane plasmique de la cellule et par la formation du complexe insuline-récepteur. En combinaison avec le récepteur de l'insuline, l'insuline pénètre dans la cellule où elle influence la phosphorylation des protéines cellulaires et déclenche de nombreuses réactions intracellulaires.

Chez les mammifères, les récepteurs de l'insuline sont présents sur presque toutes les cellules, aussi bien sur les cellules cibles d'insuline classiques (hépatocytes, myocytes, lipocytes) que sur les cellules sanguines, le cerveau et les glandes sexuelles. Le nombre de récepteurs sur différentes cellules varie de 40 (érythrocytes) à 300 000 (hépatocytes et lipocytes). Le récepteur de l'insuline est constamment synthétisé et décomposé, sa demi-vie est de 7-12 heures.

Le récepteur de l'insuline est une grande glycoprotéine transmembranaire composée de deux sous-unités α de masse moléculaire 135 kDa (chacune contenant 719 ou 731 résidus d'acides aminés en fonction de l'épissage de l'ARNm) et de deux sous-unités β d'une masse moléculaire de 95 kDa (620 acides aminés). Les sous-unités sont interconnectées par des liaisons disulfure et forment une structure hétérotétramère β-α-α-β. Les sous-unités alpha sont localisées de manière extracellulaire et contiennent des sites de liaison à l’insuline, constituant la partie de reconnaissance du récepteur. Les sous-unités bêta forment un domaine transmembranaire, possèdent une activité de tyrosine kinase et remplissent la fonction de conversion du signal. La liaison de l'insuline à la sous-unité α du récepteur de l'insuline entraîne la stimulation de l'activité de la tyrosine kinase des sous-unités β par autophosphorylation de leurs résidus tyrosine, ce qui entraîne l'agrégation des hétérodimères α, β et l'internalisation rapide des complexes hormono-récepteurs. Le récepteur d'insuline activé déclenche une cascade de réactions biochimiques, y compris phosphorylation d'autres protéines dans la cellule. La première de ces réactions est la phosphorylation de quatre protéines, appelées substrats du récepteur de l'insuline (substrat du récepteur de l'insuline), IRS-1, IRS-2, IRS-3 et IRS-4.

Effets pharmacologiques de l'insuline. L'insuline affecte pratiquement tous les organes et tissus. Cependant, ses principales cibles sont le foie, les muscles et les tissus adipeux.

L'insuline endogène est le régulateur le plus important du métabolisme des glucides, l'insuline exogène est un agent réducteur du sucre spécifique. L'effet de l'insuline sur le métabolisme des glucides est dû au fait qu'il améliore le transport du glucose à travers la membrane cellulaire et que son utilisation par les tissus contribue à la conversion du glucose en glycogène dans le foie. De plus, l'insuline inhibe la production endogène de glucose en supprimant la glycogénolyse (décomposition du glycogène en glucose) et la gluconéogenèse (synthèse du glucose à partir de sources non glucidiques, par exemple d'acides aminés, d'acides gras). En plus de l'hypoglycémie, l'insuline a plusieurs autres effets.

L'effet de l'insuline sur le métabolisme des graisses se manifeste par l'inhibition de la lipolyse, ce qui entraîne une diminution du flux d'acides gras libres dans le sang. L'insuline prévient la formation de corps cétoniques dans le corps. L'insuline améliore la synthèse des acides gras et leur estérification ultérieure.

L'insuline est impliquée dans le métabolisme des protéines: elle augmente le transport des acides aminés à travers la membrane cellulaire, stimule la synthèse des peptides, réduit la consommation de protéines par les tissus et inhibe la conversion des acides aminés en acides cétoniques.

L'action de l'insuline est accompagnée par l'activation ou l'inhibition d'un certain nombre d'enzymes: la glycogène synthétase, la pyruvate déshydrogénase, l'hexokinase sont stimulées, les lipases (et l'hydrolyse des lipides du tissu adipeux et la lipoprotéine lipase, qui diminuent la turbidité du sérum après l'ingestion d'aliments riches en graisses).

Dans la régulation physiologique de la biosynthèse et de la sécrétion d'insuline par le pancréas, la concentration de glucose dans le sang joue un rôle majeur: avec l'augmentation de son contenu, la sécrétion d'insuline augmente et, avec une diminution, elle ralentit. La sécrétion d'insuline, en plus du glucose, est influencée par les électrolytes (en particulier les ions Ca 2+), les acides aminés (notamment la leucine et l'arginine), le glucagon, la somatostatine.

Pharmacocinétique Les préparations d’insuline sont injectées par voie intramusculaire ou intraveineuse (dans / dans, seules des insulines à action brève sont administrées et uniquement dans les cas de précome et de coma diabétiques). Il est impossible d'entrer dans / dans les suspensions d'insuline. La température de l'insuline doit être à la température ambiante, car l'insuline froide est absorbée plus lentement. Le meilleur moyen de procéder à une insulinothérapie continue en pratique clinique est la CS.

L'intégralité de l'absorption et le début de l'effet de l'insuline dépendent du site d'injection (habituellement, l'insuline est injectée dans l'abdomen, les cuisses, les fesses, le haut des bras), la dose (volume d'insuline injectée), la concentration d'insuline dans la préparation, etc.

Le taux d’absorption d’insuline dans le sang à partir du site d’injection dépend de nombreux facteurs - insuline, site d’injection, débit sanguin local, activité musculaire locale, quantité d’insuline injectée (il est recommandé d’injecter au plus 12 à 16 U du médicament). Le plus rapidement, l'insuline pénètre dans le sang à partir du tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure, plus lentement de l'épaule, de la surface antérieure de la cuisse et plus lentement du subscapular et des fesses. Cela est dû au degré de vascularisation du tissu adipeux sous-cutané des zones énumérées. Le profil d'action de l'insuline est soumis à des fluctuations significatives chez des personnes différentes et chez une même personne.

Dans le sang, l'insuline se lie aux alpha et aux bêta-globulines, normalement à 5-25%, mais peut augmenter au cours du traitement en raison de l'apparition d'anticorps sériques (la production d'anticorps anti-insuline exogène entraîne une résistance à l'insuline; l'utilisation de préparations modernes hautement purifiées entraîne rarement une résistance à l'insuline. ). T_1/2 de sang est inférieur à 10 min. La plupart des insulines libérées dans le sang subissent une dégradation protéolytique du foie et des reins. Il est rapidement excrété par les reins (60%) et le foie (40%). moins de 1,5% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.

Les préparations d’insuline actuellement utilisées diffèrent de nombreuses manières, notamment: par source d'origine, durée d'action, pH de la solution (acide et neutre), présence de conservateurs (phénol, crésol, phénol-crésol, méthylparaben), concentration en insuline - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Classification. Les insulines sont généralement classées par origine (bovine, porcine, humaine ainsi que des analogues de l'insuline humaine) et par durée d'action.

Selon les sources de production, on distingue les insulines d’origine animale (principalement les préparations d’insuline de porc), les préparations d’insuline humaine semi-synthétiques (obtenues à partir d’insuline de porc par transformation enzymatique), les préparations d’insuline humaine (ADN recombinant, fabriqué par génie génétique).

A des fins médicales, l’insuline était auparavant obtenue principalement du pancréas de bovin, puis des glandes pancréatiques de porc, l’insuline porcine étant plus proche de l’insuline humaine. Étant donné que l'insuline bovine, qui diffère des trois acides aminés humains, provoque souvent des réactions allergiques, elle n'est aujourd'hui pratiquement pas utilisée. L'insuline porcine, qui diffère de l'acide aminé humain, est moins susceptible de provoquer des réactions allergiques. Dans les préparations à base d’insuline, si la purification est insuffisante, des impuretés peuvent être présentes (proinsuline, glucagon, somatostatine, protéines, polypeptides) pouvant provoquer diverses réactions secondaires. Les technologies modernes permettent d’obtenir des préparations d’insuline purifiée (purifiée par chromatographie monochromatique avec libération d’insuline "peak"), hautement purifiée (monocomposant) et cristallisée. Parmi les préparations d’insuline d’origine animale, la préférence est donnée à l’insuline mono-pic issue du pancréas de porc. L'insuline obtenue par génie génétique est parfaitement compatible avec la composition en acides aminés de l'insuline humaine.

L'activité de l'insuline est déterminée par une méthode biologique (en fonction de son aptitude à réduire le glucose sanguin chez le lapin) ou par une méthode physico-chimique (par électrophorèse sur papier ou par chromatographie sur papier). Pour une unité d'action, ou une unité internationale, prenez une activité de 0,04082 mg d'insuline cristalline. Le pancréas humain contient jusqu'à 8 mg d'insuline (environ 200 U).

Les préparations d’insuline sont subdivisées en médicaments courts et ultracourts - imitent la sécrétion physiologique normale d’insuline par le pancréas en réponse à une stimulation, médicaments de durée moyenne et médicaments à action prolongée - imitent la sécrétion basale d’insuline, ainsi que des médicaments combinés (combinent les deux actions).

Il y a les groupes suivants:

Insulines à action ultracourte (l’effet hypoglycémique se développe 10 à 20 minutes après l’injection de s / c, le maximum d’action est atteint en moyenne après 1 à 3 heures, la durée d’action est de 3 à 5 heures):

- insuline lispro (Humalog);

- insuline asparte (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- l'insuline glulisine (Apidra).

Insulines à action brève (début d'action généralement après 30 à 60 minutes; action maximale après 2 à 4 heures; durée d'action allant jusqu'à 6 à 8 heures):

- insuline soluble [génie génétique humain] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insuline soluble [semi-synthétique humaine] (Bioguline R, Humodar R);

- insuline soluble [monocomposant de porc] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Préparations d'insuline à action prolongée - comprennent les médicaments à durée d'action moyenne et les médicaments à action prolongée.

Insulines de durée d'action moyenne (apparition après 1,5 à 2 h; maximum après 3 à 12 h; durée 8 à 12 h):

- Insuline-isophane [génie génétique humain] (Biosuline N, Gansuline N, Gensuline N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsuline NPH, Humulin NPH);

- insuline-isophane [semi-synthétique humaine] (Bioguline N, Humodar B);

- insuline-isophane [monocomposant porcin] (Monodar B, MS Protafan);

- suspension de composé d'insuline et de zinc (Monotard MS).

Insulines à action prolongée (apparition après 4 à 8 heures; pic après 8 à 18 heures; durée totale de 20 à 30 heures):

- l'insuline glargine (Lantus);

- insuline détémir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Préparations combinées à base d'insuline (préparations biphasiques) (l'effet hypoglycémique commence 30 minutes après l'administration s / c, atteint son maximum après 2 à 8 heures et dure jusqu'à 18 à 20 heures):

- insuline biphasique [semi-synthétique humaine] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insuline biphasique [génétiquement modifiée par l'homme] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insuline asparte biphasique (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Les insulines à action ultracourte sont des analogues de l'insuline humaine. Il est connu que l'insuline endogène dans les cellules β du pancréas, ainsi que les molécules d'hormone dans les solutions d'insuline à action rapide produites sont polymérisées et sont des hexamères. Lorsque les formes hexamériques d'administration s / c sont absorbées lentement et que la concentration sanguine maximale de l'hormone, similaire à celle d'une personne en bonne santé après avoir mangé, il est impossible de la créer. Le premier analogue de l'insuline à action brève, qui est absorbé par le tissu sous-cutané trois fois plus rapidement que l'insuline humaine, était l'insuline lispro. L’insuline lispro est un dérivé de l’insuline humaine obtenu par échange de deux résidus d’acides aminés dans la molécule d’insuline (lysine et proline aux positions 28 et 29 de la chaîne B). La modification de la molécule d'insuline interrompt la formation d'hexamères et assure un flux rapide du médicament dans le sang. Presque immédiatement après l'injection de s / c dans les tissus, les molécules d'insuline lispro sous la forme d'hexamères se dissocient rapidement en monomères et pénètrent dans le sang. Un autre analogue de l'insuline - l'insuline asparte - a été créé en remplaçant la proline en position B28 par de l'acide aspartique chargé négativement. Comme l'insuline lispro, après l'injection sous-cutanée, elle se décompose rapidement en monomères. Dans l'insuline glulisine, le remplacement de l'acide aminé asparagine, insuline humaine en position B3 pour la lysine et la lysine en position B29 pour l'acide glutamique, contribue également à une absorption plus rapide. Les analogues de l'insuline à action ultracourte peuvent être administrés immédiatement avant ou après un repas.

Les insulines à action brève (également appelées solubles) sont des solutions dans un tampon avec des valeurs de pH neutres (6,6 à 8,0). Ils sont destinés à une administration sous-cutanée, moins souvent intramusculaire. Si nécessaire, ils sont également administrés par voie intraveineuse. Ils ont un effet hypoglycémique rapide et relativement court. L'effet après l'injection sous-cutanée survient après 15 à 20 minutes et atteint son maximum après 2 heures. La durée totale de l'action est d'environ 6 heures, principalement à l'hôpital lors de la détermination de la dose d'insuline nécessaire au patient, ainsi que lorsqu'un effet rapide (urgent) est nécessaire - dans le coma diabétique et le précome. Avec le / dans l'introduction de T_1/2 fait 5 minutes, donc à l'insuline diabétique de coma de ketoacidotic est administré dans / dans goutte à goutte. Les préparations d'insuline à courte durée d'action sont également utilisées comme agents anaboliques et sont généralement prescrites en petites doses (4 à 8 UI 1 à 2 fois par jour).

Les insulines de durée d'action moyenne sont moins solubles, elles sont absorbées plus lentement par le tissu sous-cutané, ce qui a pour effet qu'elles durent plus longtemps. L'action prolongée de ces médicaments est obtenue par la présence d'un prolongateur spécial - la protamine (isophane, protaphane, basal) ou le zinc. Le ralentissement de l'absorption d'insuline dans les préparations contenant une suspension de composé d'insuline et de zinc, en raison de la présence de cristaux de zinc. L'insuline NPH (protamine neutre de Hagedorn ou isophane) est une suspension composée d'insuline et de protamine (une protéine isolée du lait de poisson) dans un rapport stoechiométrique.

Les insulines à action prolongée comprennent l'insuline glargine - un analogue de l'insuline humaine, obtenue par la technologie de la recombinaison de l'ADN - le premier médicament à base d'insuline qui ne présente pas de pic d'action prononcé. L'insuline glargine est obtenue par deux modifications de la molécule d'insuline: remplacer la chaîne A (asparagine) par de la glycine en position 21 et attacher deux résidus arginine à l'extrémité C-terminale de la chaîne B. Le médicament est une solution claire avec un pH de 4. Le pH acide stabilise les hexamères de l’insuline et assure une absorption longue et prévisible du médicament à partir du tissu sous-cutané. Cependant, en raison du pH acide, l'insuline glargine ne peut pas être combinée avec des insulines à action brève et à pH neutre. Une seule injection d'insuline glargine permet un contrôle glycémique 24 heures sur 24 sans pic. La plupart des préparations d'insuline ont un soi-disant. "Pic" d'action, noté lorsque la concentration d'insuline dans le sang atteint un maximum. L’insuline glargine ne présente pas de pic prononcé, car elle est libérée dans le sang à un rythme relativement constant.

Les préparations d'insuline à action prolongée sont disponibles sous différentes formes posologiques ayant un effet hypoglycémiant de durée variable (de 10 à 36 heures). L'effet prolongé réduit le nombre d'injections quotidiennes. Ils sont généralement produits sous forme de suspensions, administrés uniquement par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Dans le coma diabétique et les états pré-comateux, les médicaments prolongés ne sont pas utilisés.

Les préparations d'insuline combinées sont des suspensions constituées d'insuline neutre à action brève et d'insuline-isophane (durée d'action moyenne) dans certaines proportions. Cette combinaison d’insulines de durée d’action différente dans une préparation permet au patient d’économiser deux injections avec l’utilisation séparée de médicaments.

Indications. L'indication principale pour l'utilisation de l'insuline est le diabète sucré de type 1, mais dans certaines conditions, il est également prescrit pour le diabète sucré de type 2, incl. avec résistance aux hypoglycémiants oraux, avec maladies concomitantes graves, en préparation à des interventions chirurgicales, coma diabétique, avec diabète chez les femmes enceintes. Les insulines à action brève sont utilisées non seulement dans le diabète sucré, mais aussi dans d'autres processus pathologiques, par exemple l'épuisement général (en tant qu'agent anabolique), la furonculose, la thyréotoxicose, les maladies de l'estomac (atonie, gastroptose), l'hépatite chronique et les formes primaires de cirrhose du foie ainsi que dans certaines maladies mentales (administration de fortes doses d’insuline - le soi-disant coma hypoglycémique); il est parfois utilisé en tant que composant de solutions «polarisantes» utilisées pour traiter l'insuffisance cardiaque aiguë.

L'insuline est le principal traitement spécifique du diabète sucré. Le traitement du diabète sucré est réalisé selon des schémas spécialement développés avec l'utilisation de préparations d'insuline de différentes durées d'action. Le choix du médicament dépend de la gravité et des caractéristiques de l'évolution de la maladie, de l'état général du patient ainsi que de la rapidité avec laquelle le médicament s'abaisse et de sa durée.

Toutes les préparations d’insuline sont utilisées sous réserve du respect du régime alimentaire, assorti d’une restriction de la valeur énergétique des aliments (de 1 700 à 3 000 kcal).

Pour déterminer la dose d'insuline, ils sont guidés par le niveau de glucose à jeun et pendant la journée, ainsi que par le niveau de glycosurie au cours de la journée. La sélection de la dose finale est effectuée sous le contrôle de la réduction de l'hyperglycémie, de la glycosurie, ainsi que de l'état général du patient.

Contre-indications L’insuline est contre-indiquée dans les maladies et affections liées à l’hypoglycémie (par exemple, l’insulinome), dans les affections aiguës du foie, du pancréas, des reins, des ulcères gastriques et duodénaux, des malformations cardiaques décompensées, dans l’insuffisance coronaire aiguë et dans certaines autres maladies.

Utilisez pendant la grossesse. Le principal traitement médicamenteux du diabète sucré pendant la grossesse est l’insulinothérapie, qui est administrée sous surveillance étroite. En cas de diabète sucré de type 1, l’insulinothérapie est poursuivie. En cas de diabète sucré de type 2, les hypoglycémiants oraux sont annulés et un traitement par régime est mis en place.

Le diabète sucré gestationnel (diabète de grossesse) est un trouble du métabolisme des glucides apparu pendant la grossesse. Le diabète sucré gestationnel est associé à un risque accru de mortalité périnatale, à l'incidence de malformations congénitales ainsi qu'au risque de progression du diabète 5 à 10 ans après l'accouchement. Le traitement du diabète gestationnel commence par un régime alimentaire. Si la thérapie par le régime est inefficace, l'insuline est utilisée.

Pour les patientes atteintes de diabète sucré antérieur ou gestationnel, il est important de maintenir une régulation adéquate des processus métaboliques tout au long de la grossesse. Le besoin en insuline peut diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse et augmenter au cours des deuxième et troisième trimestres. Pendant l'accouchement et immédiatement après, le besoin en insuline peut diminuer considérablement (le risque d'hypoglycémie augmente). Dans ces conditions, une surveillance attentive de la glycémie est essentielle.

L'insuline ne pénètre pas dans la barrière placentaire. Cependant, les anticorps IgG maternels dirigés contre l'insuline traversent le placenta et sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie chez le fœtus en neutralisant l'insuline sécrétée par celui-ci. Par ailleurs, une dissociation indésirable des complexes insuline-anticorps peut entraîner une hyperinsulinémie et une hypoglycémie chez le fœtus ou le nouveau-né. Il a été démontré que la transition des préparations d’insuline bovine / porcine aux préparations monocomposantes s’accompagnait d’une diminution du titre en anticorps. À cet égard, il est recommandé d’utiliser uniquement des préparations d’insuline humaine pendant la grossesse.

Les analogues de l'insuline (comme d'autres agents nouvellement développés) sont prescrits avec prudence pendant la grossesse, bien qu'il n'existe aucune preuve fiable d'effets indésirables. Conformément aux recommandations généralement acceptées de la FDA (Food and Drug Administration), qui déterminent la possibilité d’utiliser des médicaments pendant la grossesse, les préparations d’insuline pour l’effet sur le fœtus entrent dans la catégorie B (l’étude de la reproduction sur les animaux n’a révélé aucun effet indésirable sur le fœtus et des études adéquates et strictement contrôlées chez la femme enceinte femmes n'ont pas été menées) ou de la catégorie C (les études sur la reproduction animale ont révélé un effet indésirable sur le fœtus, et des études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte n'ont pas été menées, mais les avantages potentiels associés à l’utilisation de drogues chez la femme enceinte peuvent justifier son utilisation, malgré le risque possible). Ainsi, l'insuline lizpro appartient à la classe B, et l'insuline asparte et l'insuline glargine - à la classe C.

Complications de l'insulinothérapie. Hypoglycémie. L’introduction de doses trop élevées, ainsi que le manque de glucides dans les aliments peuvent provoquer un état hypoglycémique indésirable, un coma hypoglycémique peut se développer avec une perte de conscience, des convulsions et une diminution de l’activité cardiaque. Une hypoglycémie peut également se développer en raison de l'action de facteurs supplémentaires qui augmentent la sensibilité à l'insuline (insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme, par exemple) ou augmentent l'absorption tissulaire de glucose (exercice).

Les premiers symptômes de l'hypoglycémie, qui sont largement associés à l'activation du système nerveux sympathique (symptômes adrénergiques) comprennent la tachycardie, les sueurs froides, les tremblements et l'activation du système parasympathique - faim intense, nausées et picotements aux lèvres et à la langue. Au premier signe d'hypoglycémie, des mesures urgentes doivent être prises: le patient doit boire du thé sucré ou manger quelques morceaux de sucre. Dans le coma hypoglycémique, une solution de glucose à 40% (20–40 ml ou plus) est injectée dans une veine jusqu'à ce que le patient quitte le coma (habituellement pas plus de 100 ml). L'hypoglycémie peut également être éliminée par l'administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon.

Une augmentation du poids corporel pendant l'insulinothérapie est associée à l'élimination de la glucosurie, à une augmentation du contenu calorique réel des aliments, à une augmentation de l'appétit et à une stimulation de la lipogenèse sous l'action de l'insuline. Si vous suivez les principes de la nutrition, cet effet secondaire peut être évité.

L'utilisation de médicaments hormonaux modernes hautement purifiés (en particulier de préparations à base d'insuline humaine génétiquement modifiées) conduit relativement rarement au développement d'une résistance à l'insuline et à des allergies, mais de tels cas ne sont pas exclus. Le développement d'une réaction allergique aiguë nécessite un traitement de désensibilisation immédiat et le remplacement du médicament. Lors du développement d'une réaction avec des préparations d'insuline bovine / porcine, celles-ci doivent être remplacées par des préparations d'insuline humaine. Les réactions locales et systémiques (prurit, éruption cutanée locale ou systémique, formation de nodules sous-cutanés au site d'injection) sont associées à une purification inadéquate de l'insuline à partir d'impuretés ou à l'aide d'insuline bovine ou porcine, dont la séquence en acides aminés est différente de celle de l'homme.

Les réactions allergiques les plus fréquentes sont les anticorps cutanés médiés par les IgE. On observe parfois des réactions allergiques systémiques, ainsi qu'une résistance à l'insuline induite par des anticorps IgG.

Vision floue Des troubles transitoires de la réfraction oculaire surviennent au tout début du traitement par insuline et disparaissent d'eux-mêmes en 2 à 3 semaines.

Oedème Au cours des premières semaines de traitement, il se produit également un œdème transitoire de la jambe, dû à la rétention d'eau. gonflement d'insuline.

Les réactions locales incluent la lipodystrophie au site d’injections répétées (une complication rare). Allouer la lipoatrophie (la disparition des dépôts de graisse sous-cutanée) et la lipohypertrophie (augmentation du dépôt de graisse sous-cutanée). Ces deux états ont une nature différente. Lipoatrophie - une réaction immunologique, principalement due à l’administration de préparations d’insuline d’origine animale, mal purifiées, est pratiquement introuvable. La lipohypertrophie se développe avec l'utilisation d'insuline humaine hautement purifiée et peut survenir si la technique d'injection est perturbée (préparation à froid, de l'alcool entre en contact avec la peau) et également en raison de l'action anabolique locale de la préparation elle-même. La lipohypertrophie crée un défaut esthétique qui pose problème aux patients. En outre, en raison de ce défaut, l'absorption du médicament est altérée. Pour prévenir le développement de la lipohypertrophie, il est recommandé de changer constamment les sites d’injection dans la même zone, en laissant au moins 1 cm entre deux ponctions.

Il peut y avoir des réactions locales telles qu'une douleur au site d'administration.

Interaction Les préparations d'insuline peuvent être combinées les unes aux autres.

De nombreux médicaments peuvent provoquer une hypo- ou une hyperglycémie ou modifier la réaction d'un patient diabétique au traitement. Vous devez envisager l'interaction possible avec l'utilisation simultanée d'insuline avec d'autres médicaments. Les alpha-bloquants et les beta-adrenomimetiki augmentent la sécrétion d'insuline endogène et augmentent l'effet du médicament. L’effet hypoglycémiant de l’insuline est renforcé par des hypoglycémiants oraux, des salicylates, des inhibiteurs de la MAO (y compris la furazolidone, la procarbazine, la sélégiline), des inhibiteurs de la CEA, de la bromocriptine, des sulfanilamides et des glucagon, ce qui entraîne une hypoglycémie, en particulier en cas de résistance à l'insuline; vous devrez peut-être réduire la dose d'insuline), des analogues de la somatostatine, de la guanetidine, du pyramides, clofibrate, kétoconazole, préparations de lithium, mébendazole, pentamidine, pyridoxine, propoxyphène, phénylbutazone, fluoxétine, théophylline, fenfluramine, préparations de lithium, préparations de calcium, tétracyclines. La chloroquine, la quinidine, la quinine réduisent la dégradation de l'insuline et peuvent augmenter la concentration d'insuline dans le sang et augmenter le risque d'hypoglycémie.

Les inhibiteurs de la carboanhydrase (notamment l’acétazolamide), en stimulant les cellules β pancréatiques, favorisent la libération d’insuline et augmentent la sensibilité des récepteurs et des tissus à l’insuline; bien que l’utilisation simultanée de ces médicaments avec de l’insuline puisse augmenter l’effet hypoglycémique, cet effet peut être imprévisible.

Un certain nombre de médicaments provoquent une hyperglycémie chez les personnes en bonne santé et aggravent l'évolution de la maladie chez les patients diabétiques. L’effet hypoglycémiant de l’insuline est atténué: antirétroviraux, asparaginase, contraceptifs hormonaux oraux, glucocorticoïdes, diurétiques (thiazidique, acide éthacrynique), héparine, antagonistes des récepteurs H₂-les substances suivantes: récepteurs, sulfinpirazon, antidépresseurs tricycliques, dobutamine, isoniazide, calcitonine, niacine,

Les glucocorticoïdes et l'épinéphrine ont l'effet inverse de l'insuline sur les tissus périphériques. Ainsi, l'administration à long terme de glucocorticoïdes systémiques peut provoquer une hyperglycémie, pouvant aller jusqu'au diabète sucré (diabète stéroïdien), pouvant survenir chez environ 14% des patients prenant des corticostéroïdes systémiques pendant plusieurs semaines ou lors d'une utilisation prolongée de corticostéroïdes topiques. Certains médicaments inhibent la sécrétion d'insuline directement (phénytoïne, clonidine, diltiazem) ou en réduisant les réserves de potassium (diurétiques). Les hormones thyroïdiennes accélèrent le métabolisme de l'insuline.

Les plus importants et affectent souvent l’action des bêta-bloquants de l’insuline, des hypoglycémiants oraux, des glucocorticoïdes, de l’éthanol et des salicylates.

L'éthanol inhibe la gluconéogenèse dans le foie. Cet effet est observé chez toutes les personnes. À cet égard, il convient de garder à l'esprit que l'abus de boissons alcoolisées dans le contexte d'une insulinothérapie peut conduire à l'apparition d'un état d'hypoglycémie sévère. De petites quantités d'alcool pris avec de la nourriture ne causent généralement pas de problèmes.

Les bêta-bloquants peuvent inhiber la sécrétion d'insuline, modifier le métabolisme des glucides et augmenter la résistance périphérique à l'insuline, ce qui entraîne une hyperglycémie. Cependant, ils peuvent également inhiber l'effet des catécholamines sur la gluconéogenèse et la glycogénolyse, ce qui est associé au risque de réactions hypoglycémiques sévères chez les patients diabétiques. De plus, n'importe lequel des bloqueurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes adrénergiques causés par une diminution de la glycémie (y compris des tremblements, des palpitations), perturbant ainsi la reconnaissance opportune de l'hypoglycémie par le patient. Bêta sélective₁-les bloqueurs adrénergiques (notamment l'acébutolol, l'aténolol, le bétaxolol, le bisoprolol, le métoprolol) présentent ces effets dans une moindre mesure.

Les AINS et les salicylates à forte dose inhibent la synthèse de la prostaglandine E (qui inhibe la sécrétion d'insuline endogène) et augmentent ainsi la sécrétion basale d'insuline, augmentent la sensibilité des cellules β du pancréas au glucose; L’effet hypoglycémique associé à une utilisation simultanée peut nécessiter un ajustement de la posologie des AINS ou des salicylates et / ou de l’insuline, en particulier lors d’un partage à long terme.

Un nombre important de préparations d’insuline est en cours de production, y compris dérivés du pancréas d’animaux et synthétisés par génie génétique. Les préparations de choix pour l'insulinothérapie sont des insulines humaines hautement purifiées modifiées génétiquement avec une antigénicité minimale (activité immunogène), ainsi que des analogues de l'insuline humaine.

Les préparations d'insuline sont produites dans des flacons en verre, fermés hermétiquement avec des bouchons en caoutchouc et en aluminium, dans des fours spéciaux. des seringues à insuline ou des stylos à seringue. Lors de l'utilisation de stylos à seringue, les préparations sont dans des cartouches de flacons spéciaux (stylos).

Des formes intranasales d’insuline et des préparations d’insuline pour administration orale sont en cours de développement. Avec l'association d'insuline avec un détergent et l'administration sous forme d'aérosol sur la muqueuse nasale, le taux plasmatique effectif est atteint aussi rapidement qu'avec l'administration en bolus intraveineux. Des préparations d'insuline par voie intranasale et orale sont en cours de développement ou en cours d'essais cliniques.

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Insulia Monopic

Au cours des 10-15 dernières années, plusieurs technologies ont été développées pour une meilleure purification de l'insuline industrielle à partir d'impuretés immunoactives à grande échelle. Avec l’aide d’une purification chromatographique sur gel, il a été possible d’obtenir l’insuline dite mono-pic (c’est-à-dire donnant un pic dans le chromatogramme) à une pureté de 98%. L'insuline monocomposant, obtenue par chromatographie sur DEAE-cellulose, est également plus propre. Il libère le médicament de 99% des impuretés macromoléculaires.

Les préparations d’insuline hautement purifiées provoquent des réactions allergiques, ainsi que des lipoatrophies, beaucoup moins souvent, mais elles ont malheureusement moins d’effet sur le développement de la résistance à l’insuline. Le développement de la microangiopathie diabétique étant de plus en plus important pour les mécanismes immunitaires, il est important de comprendre comment un traitement par insulines à un seul composant affecte leur apparence et leur évolution.

À l’heure actuelle, l’insuline monosuinsuline, la suspension d’insuline semi-longue, la suspension d’insuline longue et la suspension d’insuline en suspension dans l’insuline sont approuvées pour une utilisation clinique dans notre pays.

La monosuinsuline (Minsulin) a un début, une durée d'action maximale et identique à celle de la suinsuline. Peut être neutre ou acide en fonction des matières premières et de la technologie.

Les suspensions d’insuline semi-longue, longue et ultime dans leur composition et les paramètres de l’effet hypoglycémique ne diffèrent pas de l’insuline de production nationale du groupe ICS (respectivement ICSI, ICS et ICSC).

Selon les premiers résultats d'utilisation clinique [Plyats OM, et al., 1984], les préparations d'insuline monopypes accélèrent la compensation du diabète et réduisent le besoin quotidien en hormone. Dans certains cas, il est possible de réduire la résistance à l'insuline, d'éliminer la labilité du diabète, de réduire le titre des anticorps anti-insuline. Les préparations d’insuline monopique ont des propriétés allergisantes significativement moins statistiquement significatives, selon certaines données, donnent un bon effet thérapeutique dans la lipodystrophie de l’insuline.

Les insulines sont distribuées gratuitement aux patients de la clinique de district (ainsi que les hypoglycémiants oraux) et doivent être conservées au réfrigérateur, à une température de 3 à 5 ° C, dans le service où sont habituellement conservés les légumes et les fruits, sans pour autant permettre la congélation. Il est impossible d'injecter de l'insuline froide, il est nécessaire de réchauffer la bouteille dans les paumes à la température du corps.

Médicaments prolongés avant de taper dans une seringue, mélangez en agitant.En général, le patient se fait lui-même des injections d’insuline. Pour ce faire, lors de l'hospitalisation, lors de la première prescription d'insuline, le patient est formé pour effectuer des injections (stérilisation de la seringue et des aiguilles, jeu de doses nécessaires dans la seringue, etc.). On explique au patient le principe du traitement jusqu’à la prévention des complications de l’insulinothérapie et, surtout, la prévention et l’arrêt de l’hypoglycémie.

Les enfants de moins de 10 ans, les personnes malvoyantes, les patients physiquement faibles ou handicapés mentaux reçoivent des injections administrées par des proches et, en l’absence d’une telle opportunité, par une infirmière polyclinique. Les patients s'injectent eux-mêmes de l'insuline par voie sous-cutanée dans la partie antérieure ou externe de la cuisse, dans le tissu sous-cutané de l'abdomen. Si l'injection est réalisée par une autre personne, le médicament peut être injecté dans les épaules, dans la région sous-scapulaire, aux fesses. Il est très important que le site d’injection d’insuline change à chaque injection. Dès le début, le patient doit se concentrer sur le respect le plus strict des règles d'asepsie.

"Diabète", A.G. Mazowiecki

Préparations d'insuline

L'insuline à usage médical est obtenue à partir des glandes pancréatiques de porc et de bétail. Méthodes biotechnologiques récemment mises au point pour obtenir de l'insuline humaine. Obtenue par génie génétique, l’insuline est parfaitement compatible avec la gamme d’acides aminés de l’insuline humaine. Les méthodes modernes permettent d’obtenir des préparations d’insuline purifiées (mono-pic - purifiées par chromatographie avec libération de "pic" d’insuline), hautement purifiées (mono-composant) et cristallisées. On utilise de plus en plus d'insuline humaine cristalline obtenue par génie génétique. De l’insuline d’origine animale, la préférence est donnée à l’insuline mono-pic dérivée du pancréas de porc.

En fonction du degré de purification, les insulines d’origine animale sont divisées en un seul pic (MP) et un monocomposant (MK) (SMP - SMP mono-porc, SMK monocomposant, bœuf monoponique GMP, SMC - bœuf monocoque). Les préparations d'insuline humaine sont désignées par la lettre H (dans les préparations étrangères de NM - from Humain - Humain).

Préparations à base d’insuline à action rapide - pour s / c, in / m et / dans l’introduction. Ils ont un effet hypoglycémique rapide et relativement court terme. Les insulines à action prolongée entrent uniquement dans p / to et / m; dans / dans - non! En cas de coma diabétique et de pré-comateux, les états prolongés ne sont pas utilisés.

Pour la durée: a) les préparations d'insuline à action brève commencent après 30 minutes, l'action mécanique après 1,5 à 2 heures, durée totale de 4 à 6 heures.

b) des préparations d'insuline à action prolongée

- durée moyenne: apparition après 1,5 à 2 heures, pic après 3 à 12 heures; durée totale de 8-12 heures;

- longue durée d'action: début 4-8 heures; pic après 8-18; durée totale

Étranger: a) type d'action court:

Homorap (insuline génétiquement modifiée)

Homorap - penfil sous la forme d'un stylo seringue;

actropid NM - génétiquement modifié

anktropid MK - insuline monocomposante de porc

Humulin P (régule le génie génétique.

b) durée moyenne:

iletin I tape - insuline cristalline de porc.

c) insuline à action prolongée: insuline bovine cristalline en suspension ultralente; iletin ultralente en suspension d'insuline humaine; Humulin ullong.

En Russie: I. 1) l’insuline humaine est issue du génie génétique (technologie de l’ADN recombinant).

2) suspension d'insuline humaine - prolongée.

Ii. L'insuline de porc est hautement purifiée, l'effet médicamenteux est après 15-20 minutes, le maximum est de 2 heures, la durée d'action est de 6-7 heures.

III.Insuline-Semilong SMK de durée d'action moyenne.

INSTALLATIONS HORMONALES (suite)

Dans le cortex surrénalien produit un grand nombre d'hormones stéroïdes, qui peuvent être classées par les effets:

1. Glucocorticoïdes - ont un effet prononcé sur les processus métaboliques.

2. Les minéralocorticoïdes - possèdent une activité principalement de rétention du sodium.

3. Hormones sexuelles (œstrogènes et androgènes).

Le niveau de sécrétion de GC dépend des fluctuations de la concentration d'ACTH (produite dans le lobe antérieur de l'hypophyse) et atteint un maximum au petit matin (exemple).

Le principal HA est le cortisol.

Pharmacocinétique. Après la libération, l'activité dure environ 3 heures. L'inactivation se produit dans le foie par la formation de composés appariés, excrétés par les reins. La GK a de nombreux effets pharmacologiques, car ils affectent tous les processus métaboliques de l’organisme.

Échange de protéines. 1) action catabolique. Renforcer les processus de catabolisme dans les tissus lymphoïde, musculaire, osseuse, cutanée, ce qui entraîne une diminution des protéines plasmatiques (principalement des globulines), une diminution de la masse musculaire, une faiblesse, l'ostéoporose, une atrophie cutanée. 2) antianabolique. Il est difficile d’incorporer des acides aminés dans des protéines nouvellement synthétisées. En revanche, la synthèse des protéines dans le foie augmente (formation d’enzymes hépatiques, augmentation de l’érythropoïétine) et la formation de surfactant dans les poumons.

Échange de glucides stimuler la gluconéogenèse dans le foie (la formation de glucides à partir de produits du métabolisme des protéines), réduire la perméabilité des membranes cellulaires pour le glucose, ce qui conduit au développement d'une hyperglycémie, d'une glycosurie, jusqu'au développement d'un diabète stéroïdien.

Échange lipidique. Grâce à une augmentation de la sécrétion d’insuline, stimule la lipogenèse - synthèse accrue d’acides gras et de triglycérides supérieurs. D'autre part, ils inhibent l'absorption de glucose par les cellules adipeuses, ce qui conduit à l'activation de la lipolyse (principalement aux extrémités). Le résultat de ces effets est la redistribution de la graisse sous-cutanée avec une augmentation de ses dépôts dans la zone du visage, du cou et des épaules.

Echange d'eau et d'électrolytes provoquer un retard de sodium et de l'eau en raison d'une augmentation de leur réabsorption dans les tubules rénaux distaux, augmentation de l'excrétion de potassium.

Échange Sa - violer l'absorption du calcium dans l'intestin, augmenter sa libération du tissu osseux et l'excrétion rénale, ce qui peut entraîner une hypocalcémie et une hypercalcémie.

GK rend puissant effet anti-inflammatoire (supprimer toutes les 3 phases de l'inflammation). L'inhibition de l'altération est principalement associée à la stabilisation des membranes lysosomales. L'inhibition des processus exsudatifs est associée à 1) l'inhibition de l'enzyme phospholipase 2, qui est activée lorsque les cellules sont endommagées et contribue à la synthèse de l'acide arachidonique à partir des phospholipides, qui est à son tour un précurseur des prostaglandines et des leucotriènes; 2) stabilisation des membranes des mastocytes (réduit la libération d'histamine, de sérotonine et d'autres médiateurs de l'inflammation); 3) une diminution de la synthèse des médiateurs inflammatoires conduit à la normalisation de la perméabilité capillaire, à l'inhibition de la migration des neutrophiles et des macrophages au centre de l'inflammation et à une diminution de leur activité phagocytaire. La stabilisation des membranes lysosomales et des mastocytes est associée à la suppression de l'activité de la hyaluronidase, qui provoque la dépolarisation de l'acide hyaluronique. La suppression de la prolifération est associée à des effets anti-anaboliques, à une diminution de la concentration en médiateurs inflammatoires, à une diminution de la formation de macroergs, à la formation de fibroblastes et à la synthèse de collagène. Les GK retardent la formation de tissu cicatriciel (par exemple, les sténoses de l'œsophage).

Effet immunosuppresseur en raison de l'inhibition du développement et de la fonction des cellules lymphoïdes, ce qui entraîne l'involution du tissu lymphoïde (thymus, rate, ganglions lymphatiques) avec l'apparition d'une lymphopénie. GK réduit l'activité des composants du système du complément, viole l'interaction avec les mastocytes, les macrophages, car bloquer la libération de substances biologiquement actives. Supprimer la réaction de AG-AG, violer la synthèse des anticorps.

Antichoc. Les GC augmentent la sensibilité des récepteurs aux catécholamines, augmentent l'action pressive de l'angiotensine II, réduisent la perméabilité vasculaire, provoquent la rétention de sodium et d'eau.

Antitoxique Les GC augmentent la résistance de l'organisme aux effets nocifs des agents toxiques exogènes et endogènes: 1) réduisent l'activité de la fisfolipase A₂; 2) stabiliser les membranes cellulaires et empêcher la pénétration de toxines dans les tissus; 3) accélère l'inactivation des toxines dans le foie et leur excrétion.

GK a un effet sur formation de sang - en plus des effets décrits sur les leucocytes, ils augmentent le nombre d'érythrocytes et de plaquettes.

Hypothermique l'effet de HA est dû à 1) une diminution de la perméabilité capillaire (diminution de l'absorption de pyrogènes exogènes); 2) stabilisation de la BBB due à l'inhibition de la hyaluronidase (aggravation du transport de pyrogènes dans le SNC) 3) à une diminution de la concentration de PD dans l'hypothalamus (dans la région du centre de thermorégulation).

Principaux effets pharmacologiques:

- immunosuppresseur ou antiallergique

Malheureusement, GK cause grave effets secondaires:

1 Tractus gastro-intestinal. Modifications dystrophiques de la muqueuse gastro-intestinale: érosion, ulcères (souvent asymptomatiques, sans douleur), compliqués de saignements et de perforations. Au cœur de - 1) l'inhibition de la synthèse de la MP, qui régule la production de mucus et de bicarbonate, et 2) de catabolique, 3) d'effet anti-anabolique

2 Système endocrinien

- diabète stéroïdien (si le taux de sucre augmente sur le fond, prescrivez-le avec de l'insuline)

- retard de croissance 1) GK - antagonistes de l'hormone somatotrope, 2) effet anti-anabolique, en particulier en ce qui concerne le tissu osseux.

- retard de la puberté

- troubles menstruels

3 Système cardiovasculaire

4 Système nerveux central

- troubles du sommeil, augmentation de l'excitabilité

5 Système immunitaire - dépression de l'immunité, exacerbation de maladies chroniques. Vous ne pouvez pas entrer de vaccins vivants (BCG, polio, etc.)

6 Système musculo-squelettique

- ostéoporose, fractures pathologiques

- atrophie cutanée, strie, acné

9 Troubles métaboliques

- amortissement, par exemple, atténuer la maladie

1) dépôt spécifique de graisse sous-cutanée

- bilan azoté négatif

- hypovitaminose (GK accélère la biotransformation de la vitamine D, A, C, B, etc.)

La plupart des complications disparaissent après le retrait du médicament. Les irréversibles sont:

1. retard de croissance chez les enfants utilisant GK> 1,5 ans

2. cataracte sous-capsulaire

3. diabète stéroïde.

L’un des effets secondaires les plus graves est l’insuffisance surrénalienne secondaire qui se manifeste après l’abolition de perparatov (les HA à fortes doses inhibent la synthèse de leurs propres hormones jusqu’à l’atrophie complète du cortex surrénalien (c’est-à-dire que le substrat produisant la GC disparaît).

Syndrome d'annulation des glucocorticoïdes

La gravité du syndrome dépend du degré de suppression de la fonction du cortex surrénalien. Dans les cas bénins après l'abolition de l'AH chez les patients présentant une faiblesse, une fatigue, une douleur musculaire, une exacerbation de la maladie sous-jacente. Dans les cas graves, la crise addisonique classique se développe, se manifestant par des vomissements, un collapsus, des convulsions, la mort par insuffisance cardiovasculaire aiguë.

Prévention de l'insuffisance surrénale secondaire:

1. Lors de la nomination du GC, il est nécessaire de prendre en compte le rythme circadien de leur production (sauf en cas d’urgence), c.-à-d. la majeure partie de la dose est prescrite le matin.

2. Si vous prenez GK pendant plus de 10 jours, supprimez progressivement la dose (en prenant plusieurs semaines à plusieurs mois), réduisez la dose de prednisolone de 2,5-5 mg tous les 3 à 5 jours, avec un traitement plus long - de 2,5 mg tous les 1-3 semaines).

3. Avec une charge supplémentaire modérée sur les glandes surrénales (chirurgie mineure, surcharge physique, neuropsychologique) dans le contexte d'insuffisance du cortex surrénal, il est nécessaire d'augmenter la dose de prednisolone une à deux fois par jour avant la charge et de la réduire jusqu'au jour précédent après sa cessation. Aux fortes charges, la dose d'HA est augmentée plusieurs fois.

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Classification des préparations d'insuline

Les insulines sont généralement classées par origine (bovine, porcine, humaine ainsi que des analogues de l'insuline humaine) et par durée d'action.

A des fins médicales, l’insuline était auparavant obtenue principalement des glandes pancréatiques de bovins, puis des glandes pancréatiques de porc, l’insuline porcine étant plus proche de l’insuline humaine. Étant donné que l'insuline bovine, qui diffère des trois acides aminés humains, provoque souvent des réactions allergiques, elle n'est aujourd'hui pratiquement pas utilisée. L'insuline porcine, qui diffère de l'acide aminé humain, est moins susceptible de provoquer des réactions allergiques. Dans les préparations à base d’insuline, si la purification est insuffisante, des impuretés peuvent être présentes (proinsuline, glucagon, somatostatine, protéines, polypeptides) pouvant provoquer diverses réactions secondaires. Les technologies modernes permettent d’obtenir des préparations d’insuline purifiée (purifiée par chromatographie monochromatique avec libération d’insuline "peak"), hautement purifiée (monocomposant) et cristallisée. Parmi les préparations d'insuline animale, la préférence est donnée à l'insuline mono-pic dérivée du pancréas de porc. L'insuline obtenue par génie génétique est parfaitement compatible avec la composition en acides aminés de l'insuline humaine. [19, p.5]

L'activité de l'insuline est déterminée par une méthode biologique (par la capacité d'abaisser le glucose sanguin chez le lapin) ou par une méthode physico-chimique (par électrophorèse sur papier ou par chromatographie sur papier). Pour une unité d'action, ou une unité internationale, prenez une activité de 0,04082 mg d'insuline cristalline. Le pancréas humain contient jusqu'à 8 mg d'insuline (environ 200 U).

Les préparations d'insuline (voir tableau 9) sont divisées en médicaments courts et ultracourts pour la durée d'action - imitent la sécrétion physiologique normale d'insuline par le pancréas en réponse à une stimulation, de médicaments de durée moyenne et de médicaments à action prolongée - imitent la sécrétion basale (de fond) d'insuline, ainsi que des médicaments combinés (combinant les deux actions).

Tableau 9 - Caractéristiques des préparations d'insuline

Insuline ultracourte

Insuline lispro (Humalog), insuline asparte (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), insuline glulisine (Apidra)

Dans 10-20 minutes

Insulines à courte durée d'action

Insuline soluble [génie génétique humain] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular), insuline soluble [semi-synthétique humaine] (Bioguline P, Humodar P), insuline soluble [monocomposant porcin] (Actrapid MC, Monodar, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos) )

Dans 30-60 minutes

Insulines de moyenne durée

Insulin-isophane [génie génétique humain] (Biosuline N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH), insuline-isophane [semi-synthétique humaine] (Bioguline N, HH, HH)., insuline-isophane [monocomposant porcin] (Monodar B, Protafan MS), suspension de composé insuline-zinc (Monotard MS)

Insulines à action prolongée

Insuline glargine (Lantus), insuline détémir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Préparations d'insuline combinées (préparations biphasiques)

Insuline biphasiques [semi-synthétiques humains] (Biogulin 70/30 Humodar K25), l'insuline humaine biphasique [génie génétique] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), l'insuline aspart biphasique (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Les insulines à action ultracourte sont des analogues de l'insuline humaine. Il est connu que l'insuline endogène dans les cellules B du pancréas, ainsi que les molécules d'hormone dans les solutions d'insuline à courte durée d'action produites, sont polymérisées et sont des hexamères. Après administration sous-cutanée, les formes hexamériques sont absorbées lentement et le pic de la concentration d'hormones dans le sang, similaire à celui d'une personne en bonne santé après avoir mangé, ne peut pas être créé. Le premier analogue de l'insuline à action brève, qui est absorbé par le tissu sous-cutané trois fois plus rapidement que l'insuline humaine, était l'insuline lispro. L'insuline lispro est un dérivé de l'insuline humaine, obtenu par échange de deux résidus d'acide aminé dans la molécule d'insuline (lysine et proline aux positions 28 et 29 de la chaîne B). La modification de la molécule d'insuline interrompt la formation d'hexamères et assure un flux rapide du médicament dans le sang. Presque immédiatement après l'administration sous-cutanée dans les tissus, les molécules d'insuline lispro sous forme d'hexamères se dissocient rapidement en monomères et pénètrent dans le sang. Un autre analogue de l'insuline - l'insuline asparte - a été créé en remplaçant la proline en position B28 par de l'acide aspartique chargé négativement. Comme l'insuline lispro, après une administration sous-cutanée, elle se décompose rapidement en monomères. Dans l'insuline glulisine, le remplacement de l'acide aminé asparagine, insuline humaine en position B3 pour la lysine et la lysine en position B29 pour l'acide glutamique, contribue également à une absorption plus rapide. Les analogues de l'insuline à action ultracourte peuvent être administrés immédiatement avant ou après un repas.

Les insulines à action brève (également appelées solubles) sont des solutions dans un tampon avec des valeurs de pH neutres (6,6 à 8,0). Ils sont destinés à une administration sous-cutanée, moins souvent intramusculaire. Si nécessaire, ils sont également administrés par voie intraveineuse. Ils ont un effet hypoglycémique rapide et relativement court. L'effet après l'injection sous-cutanée se produit après 15-20 minutes, atteint son maximum après 2 heures; La durée totale de l'action est d'environ 6 heures, principalement à l'hôpital lors de la détermination de la dose d'insuline nécessaire au patient, ainsi que lorsqu'un effet rapide (urgent) est nécessaire - dans le coma diabétique et le précome. Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, T1 / 2 dure 5 minutes, par conséquent, dans un coma cétoacidotique diabétique, l'insuline est administrée par voie intraveineuse. Les préparations d'insuline à courte durée d'action sont également utilisées comme agents anaboliques et sont généralement prescrites en petites doses (4 à 8 UI, 1 à 2 fois par jour).

Les insulines à action prolongée comprennent l'insuline glargine - un analogue de l'insuline humaine, obtenue par la technologie de la recombinaison de l'ADN - le premier médicament à base d'insuline qui ne présente pas de pic d'action prononcé. L'insuline glargine est produite par deux modifications de la molécule d'insuline: le remplacement de la chaîne A (asparagine) par de la glycine en position 21 et la fixation de deux résidus arginine sur l'extrémité C-terminale de la chaîne B. Le médicament est une solution claire avec un pH de 4. Le pH acide stabilise les hexamères de l’insuline et assure une absorption longue et prévisible du médicament à partir du tissu sous-cutané. Cependant, en raison du pH acide, l'insuline glargine ne peut pas être combinée avec des insulines à action brève et à pH neutre. Une seule injection d'insuline glargine permet un contrôle glycémique 24 heures sur 24 sans pic. La plupart des préparations d’insuline ont un «pic» d’action, marqué lorsque la concentration d’insuline dans le sang atteint son maximum. L’insuline glargine ne présente pas de pic prononcé, car elle est libérée dans le sang à un rythme relativement constant. [19, pp.8-9]

Insulines

Insulia Monopic

Préparations d'insuline

Classification des préparations d'insuline

Tableau 9 - Caractéristiques des préparations d'insuline

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L'Index Glycémique