Mécanisme d'action de l'insuline

• Diagnostics

(transporteur de glucose, système de diffusion facilitée par le glucose)

L’absorption de glucose par les tissus augmente

Effets physiologiques de l'insuline.

Action hypoglycémique: augmente le transport du glucose à travers les membranes cellulaires, active la phosphorylation du glucose, augmente la synthèse du glycogène, inhibe la glycogénolyse et la gluconéogenèse.

Effet sur le métabolisme des graisses:active la formation et le dépôt de triglycérides, inhibe la conversion des acides gras en acides cétoniques, réduit la lipolyse, inhibe la lipase intracellulaire.

Effet sur le métabolisme des protéines:augmente la synthèse des protéines à partir des acides aminés, inhibe la conversion des acides aminés en acides cétoniques.

Pour le traitement du diabète.

Les enfants développent un diabète sucré de type 1 causé par la destruction des cellules β du RV et par un déficit insulinique absolu (auto-immune, idiopathique).

Dosage de l'insuline:en fonction du taux de glucose dans le sang, glycosurie, acétonurie. 1 PIECE d'insuline utilise 2,5 à 5 grammes de sucre. Plus précisément: 1 U d'insuline réduit la glycémie de 2,2 mmol / l (normalement, la glycémie à jeun = 3,3-5,5 mmol / l) ou de 0,3 à 0,8 U / kg de poids corporel par jour.

D'abord, prenez le chiffre maximum, puis sélectionnez la dose individuellement. Lors de la sélection de la dose d'insuline, le taux de glucose dans le sang est mesuré jusqu'à 7 à 9 fois par jour. La sensibilité des enfants à l'insuline est beaucoup plus élevée que celle des adultes.

Régimes d'insuline.

- traditionnelle: l'insuline à action brève est injectée par voie sous-cutanée ou intramusculaire 4 à 5 fois par jour 30 minutes avant les repas.

- bolus de base (intensifié): insuline à action brève 30 minutes avant les repas + injections d’insulines à action moyenne ou prolongée, ils fournissent des taux d’insuline basale, mais n’éliminent pas l’hyperglycémie post-prandiale, qui est éliminée par les insulines à action brève (le meilleur de tous - humalog).

Les insulines sont également utilisées.

- augmenter l'appétit avec le manque de poids,

- dans le cadre de la thérapie polarisante,

- en cas de diabète sucré de type 2,

- avec la schizophrénie (traitement comateux).

L'hypoglycémie(plus difficile que l'hyperglycémie):

Tachycardie, transpiration, tremblements, nausée, faim, dysfonctionnement du système nerveux central (confusion, comportement étrange), encéphalopathie, convulsions, coma.

Aide: petit déjeuner facile à digérer, douceur. Avec coma dans / dans une solution de glucose à 40%.

Lipodystrophiedans les lieux d'administration d'insuline - la disparition ou l'augmentation du dépôt de graisse sous-cutanée. Il se développe à la suite de l'introduction d'une insuline mal purifiée, en cas de violation de la technique d'administration du médicament (administration froide, superficielle (doit être profondément sous-cutanée)) administrée au même endroit. L'insuline est absorbée le plus rapidement et complètement par le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure, plus lentement par l'épaule, par le devant de la cuisse et très lentement par la région sous-scapulaire et les fesses. Pas plus de 16 U d’insuline sont administrés au même endroit, 1 fois sur 60 jours.

Réactions allergiques (démangeaisons, éruption cutanée, choc anaphylactique). Ceci est le résultat d'une mauvaise purification de l'insuline, des conservateurs, de l'insuline animale. Il est nécessaire de transférer le patient vers un médicament moins immunogène (insuline humaine), de prescrire des antihistaminiques, HA.

Gonflement du cerveau, des poumons, des organes internes.

Prise de poids (l'obésité).

Atrophie des cellules β, résistance à l'insuline(développe avec le besoin d'insuline plus de 2 U / kg de poids corporel, avec l'introduction de plus de 60 UI par jour).

Modifications électrolytiques, troubles métaboliques, perte de conscience, dépression des réflexes, anurie, troubles hémodynamiques.

La différence est difficile: dans / dans une solution de glucose à 40%.

Insuline à action brève (10 à 20 U) + glucose au goutte à goutte, au besoin.

De plus, 5 à 10 U d’insuline par voie sous-cutanée ou intramusculaire lors de la surveillance de la glycémie.

Thérapie par infusion - solutions isotoniques de chlorure de sodium, de chlorure de potassium.

Lorsque le pH sanguin est inférieur à 7,0 W / dans une solution de bicarbonate de sodium.

Cocarboxylase pour réduire le niveau de corps cétoniques.

Diabète sucré de type 2 non insulinodépendant

Des hypoglycémiants oraux sont prescrits et ne sont pas utilisés en pédiatrie.

Hypoglycémiants oraux

Mécanisme d'action de l'insuline

L'insuline est une hormone de nature peptidique qui se forme dans les cellules pancréatiques. Il affecte les processus métaboliques se produisant dans le corps et couvrant presque tous les tissus. L'une de ses fonctions clés est de réduire la concentration de glucose dans le sang. L'absence de cette hormone provoque souvent le développement d'une pathologie telle que le diabète. Avec une pénurie absolue d'insuline, un patient développe une maladie de type 1 et, avec un déficit relatif en hormone, un diabète de type 2 se déclare.

Insuline: la composition de l'hormone

L'hormone produite dans le pancréas est un précurseur de l'insuline. Au cours de plusieurs réactions chimiques consécutives, il se transforme en une forme active de l’hormone, capable d’exécuter les fonctions voulues dans le corps.
Chaque molécule d'insuline a dans sa composition 2 chaînes polypeptidiques liées par des ponts disulfure (C-peptide):

1. Une chaîne. Il comprend 21 résidus d’acides aminés.
2. En chaîne. Il est constitué de 30 résidus d’acides aminés.

L'insuline a un taux d'action élevé, elle est donc synthétisée dans l'heure qui suit sa production. La production de l’hormone est stimulée par la consommation d’aliments contenant une grande quantité de glucides, ce qui entraîne un saut dans les valeurs de glycémie.

L'insuline de chaque espèce ayant des différences structurelles, son rôle dans la régulation du métabolisme des glucides est également différent. L'insuline de porc, qui ressemble le plus à l'hormone humaine, n'en diffère que par 1 résidu d'acide aminé. L'insuline bovine diffère de l'hormone humaine dans trois de ces résidus.

Comment la glycémie est-elle régulée?

La concentration optimale en sucres est maintenue grâce aux performances de toutes les fonctions des systèmes du corps. Cependant, le rôle principal dans ce processus appartient à l'action des hormones.

La concentration de glucose est affectée par 2 groupes d'hormones:

1. L'insuline (une hormone hyperglycémique naturelle) réduit son niveau.
2. Les hormones du groupe hyperglycémique (par exemple, l'hormone de croissance, le glucagon, l'adrénaline) augmentent son niveau.

À ce moment, lorsque la valeur de glucose devient inférieure au niveau physiologique, la production d'insuline ralentit. En cas de chute critique du taux de sucre dans le sang, commence la libération d'hormones hyperglycémiques, qui dirigent le glucose des réserves cellulaires. Pour supprimer davantage la sécrétion d'insuline dans le sang, des hormones de stress et l'adrénaline sont activées.

Les facteurs suivants peuvent affecter la production, l'action de l'insuline ou la perte de sensibilité des membranes cellulaires à cette hormone:

• Perturbation du processus de maturation de l'insuline, ainsi que de son récepteur;
• L'émergence de molécules modifiées, ainsi que la violation de leurs fonctions biologiques;
• La présence d'anticorps dans le corps à l'action de l'hormone, ce qui entraîne une perte de communication entre l'hormone et son récepteur;
• Dégradation des récepteurs hormonaux;
• Perturbation du processus d'endocytose hormonale avec le récepteur.

Tout obstacle au signal de l'insuline dans la cellule peut perturber complètement ou partiellement ses effets sur l'ensemble du processus de métabolisme. Il est important de comprendre que dans cet état du corps, une concentration élevée d'hormone ne peut pas corriger la situation.

Influence de l'insuline et son rôle

L'insuline remplit des fonctions importantes dans le corps et exerce un effet multiforme sur les processus métaboliques.

L'effet de l'hormone, en fonction de l'effet, est habituellement divisé en 3 groupes principaux:

• Anabolique;
• Métabolique;
• Anticatabolique

Les effets métaboliques se manifestent comme suit:

1. L'absorption des cellules entrant dans le corps est améliorée. Le glucose est l’un des composants importants. Par conséquent, son absorption permet de réguler la glycémie.
2. La quantité de synthèse d'un tel polysaccharide tel que le glycogène augmente.
3. L'intensité de la glycogénèse diminue (la formation de glucose dans le foie de diverses substances diminue).

L'effet anabolique de l'hormone est conçu pour améliorer la biosynthèse des composants protéiques et la réplication de l'ADN (acide désoxyribonucléique). L'insuline sous l'influence de cette propriété aide à transformer le glucose en composés organiques tels que les triglycérides. Cela vous permet de créer les conditions nécessaires à l’accumulation de graisse au moment du manque d’hormones.

L'effet anti-catabolique couvre 2 domaines:

• Diminue le degré d'hydrolyse des protéines (dégradation);
• Réduit la pénétration des acides gras dans les cellules sanguines;
• Sous l'influence de l'insuline dans le sang, les taux de sucre normaux sont maintenus.

L'effet de l'exposition à l'insuline se manifeste par un récepteur spécial et se produit après une durée différente:

• Après une courte période (une minute ou même quelques secondes), les fonctions de transport, d’inhibition enzymatique, de synthèse d’acide ribonucléique, de phosphorylation de protéine sont réalisées;
• Après une longue période (jusqu'à plusieurs heures) dans le cas de la synthèse de l'ADN, du processus de croissance des protéines et des cellules.

Comment fonctionne une hormone?

L'insuline est impliquée dans presque tous les processus métaboliques, mais son action principale concerne le métabolisme des glucides. L'effet de ces substances sur l'hormone est en grande partie dû à l'augmentation du taux de libération du glucose en excès à travers les membranes cellulaires. En conséquence, les récepteurs de l'insuline sont activés et un mécanisme intracellulaire est activé, lequel peut affecter directement l'absorption du glucose par les cellules. Le mécanisme d'action de l'insuline repose sur la régulation du nombre de protéines membranaires qui délivrent ces substances.

Le transport du glucose dans les tissus dépend entièrement de l'insuline. Ces tissus revêtent une importance primordiale pour le corps humain et sont responsables de fonctions aussi importantes que la respiration, les mouvements, la circulation sanguine et la formation d'une réserve d'énergie isolée des aliments qui arrivent.

Les récepteurs hormonaux situés dans la membrane cellulaire ont la composition suivante:

1. Sous-unités alpha (2 pièces). Ils sont situés à l'extérieur de la cage.
2. Sous-unités bêta (2 pièces). Ils traversent la membrane cellulaire, puis pénètrent dans le cytoplasme.

Ces composants sont formés de deux chaînes polypeptidiques, interconnectées par des liaisons disulfure et caractérisées par une activité tyrosine kinase.

Après la communication du récepteur avec l'insuline, des événements tels que ceux-ci se produisent:

1. La conformation du récepteur est sujette à changement, ne touchant initialement que la sous-unité a. À la suite de cette interaction, l'activité de la tyrosine kinase apparaît dans la deuxième sous-unité (bêta), une chaîne de réactions est déclenchée pour renforcer l'action des enzymes.
2. Les récepteurs en cours de connexion entre eux forment des micro-agrégats ou des points.
3. L'internalisation du récepteur se produit, produisant un signal correspondant.

Si l'insuline est présente en grande quantité dans le plasma, le nombre de récepteurs est réduit et la sensibilité des cellules à l'hormone diminue. La diminution de la régulation du nombre de récepteurs est due à leur perte pendant la période de pénétration de l'insuline dans la membrane cellulaire. Il en résulte une obésité ou le développement d’une maladie telle que le diabète sucré (le plus souvent du type 2).

Types d'hormone et sa durée

En plus de l'insuline naturelle produite par le pancréas, certaines personnes doivent utiliser une hormone sous la forme d'un médicament. L'agent pénètre dans les cellules en effectuant les injections sous-cutanées appropriées.

La durée de cette insuline est divisée en 3 catégories:

1. La période initiale d'insuline dans le sang du patient. A cette époque, l'hormone a un effet hypoglycémique.
2. Peak. Pendant cette période, le point maximum de réduction du glucose est atteint.
3. Durée Cet écart dure plus longtemps que les périodes précédentes. Pendant ce temps, la teneur en sucre dans le sang diminue.

Selon la durée de l'effet de l'insuline, l'hormone utilisée en médecine peut être du type suivant:

1. Basal. Il est valable toute une journée, une injection suffit donc par jour. L'hormone basale n'a pas d'action de pic, elle n'abaisse pas le sucre pendant un certain temps, mais vous permet de conserver la valeur de fond du glucose tout au long de la journée.
2. Bolus L'hormone est un moyen plus rapide d'influencer la valeur de la glycémie. Entrant dans le sang, il produit immédiatement l'effet désiré. Le pic de l'action de l'hormone bolus ne représente que les repas. Il est utilisé par les patients atteints de diabète de type 1 pour corriger les taux de sucre avec une dose d'injection appropriée.

La posologie de l'insuline ne doit pas être calculée par les patients diabétiques eux-mêmes. Si le nombre d'unités de l'hormone dépasse de manière significative la norme, cela peut même être fatal. Sauver la vie ne sera possible que dans le cas d'un patient avec un esprit clair. Pour cela, vous devez faire une injection de glucose avant même l'apparition du coma diabétique.

Injections d'hormones: erreurs courantes

Les endocrinologues entendent souvent les patients se plaindre de l'inefficacité des injections d'insuline pendant la pratique. La glycémie peut ne pas diminuer si la technique a été perturbée lors de l'administration de l'hormone.

Les facteurs suivants peuvent le provoquer:

1. Utilisation d'insuline expirée lorsque la date d'expiration est déjà expirée.
2. Violation des règles de base des conditions de transport et de stockage du médicament.
3. Mélange de différents types d'hormones dans une bouteille.
4. Air entrant dans une seringue préparée pour l'injection.
5. L'application d'alcool sur le site d'injection, ce qui entraîne la destruction de l'insuline.
6. Utilisez une seringue ou une aiguille endommagée pendant l'injection.
7. Retrait rapide de l'aiguille immédiatement après l'introduction de l'hormone, ce qui pourrait entraîner la perte d'une partie du médicament. En conséquence, l’insuline a été ingérée en quantité insuffisante. Une telle erreur peut provoquer une hyperglycémie (augmentation sensible du taux de sucre). Sinon, une hypoglycémie survient (goutte de sucre) lorsqu’on reçoit plus d’insuline que nécessaire pour neutraliser le glucose. Les deux conditions sont dangereuses pour les patients diabétiques.

Préparations d'insuline. Le mécanisme d'action de l'insuline. Effet sur les processus métaboliques. Principes de dosage de l'insuline dans le traitement du diabète. Caractéristiques comparatives des préparations d'insuline.

Insuline (insuline). L'insuline humaine est une petite protéine avec Mr = 5,808, composée de 51 acides aminés. L'insuline est produite dans les cellules B pancréatiques sous forme de préproinsuline, qui contient 110 acides aminés. Après avoir quitté le réticulum endoplasmique, le peptide signal N-terminal de 24 acides aminés est clivé de la molécule et une proinsuline est formée. Dans le complexe de Golgi, par protéolyse, 4 acides aminés basiques et un peptide C de 31 acides aminés sont retirés du milieu de la molécule de proinsuline. Il en résulte la formation de 2 chaînes d'insuline: une chaîne A de 21 acides aminés (contient une liaison disulfure) et une chaîne B de 30 acides aminés. Entre elles, les chaînes A et B sont reliées par 2 liaisons disulfure. Ensuite, dans les granules de sécrétion des cellules b, l'insuline est déposée sous la forme de cristaux constitués de 2 atomes de zinc et de 6 molécules d'insuline. En général, le pancréas humain contient jusqu'à 8 mg d'insuline, ce qui correspond environ à 200 PIECES d'insuline.

Le mécanisme d'action de l'insuline. L'insuline agit sur les récepteurs de l'insuline transmembranaire situés à la surface des tissus cibles (muscle squelettique, foie, tissu adipeux) et active ces récepteurs.

Le récepteur d'insuline contient 2 sous-unités: la sous-unité a, située à l'extérieur de la membrane, et la sous-unité b, qui traverse la membrane. Lorsque l'insuline se lie à des récepteurs, ceux-ci sont activés et les molécules de récepteur se combinent par paires et acquièrent une activité de tyrosine kinase (c'est-à-dire la capacité à phosphoryler des résidus de tyrosine dans des molécules d'un certain nombre de protéines). Le récepteur activé subit une autophosphorylation et, par conséquent, son activité de tyrosine kinase est décuplée. En outre, le signal du récepteur est transmis de deux manières:

· Réponse immédiate (se développe en quelques minutes). Associée à la phosphorylation des résidus de tyrosine dans la protéine IRS-2, qui active la phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3 kinase). Sous l'influence de cette molécule de kinase, le bisphosphate de phosphatidylinositol (PIP)₂) phosphorylée en phosphatidyl inositol triphosphate (PIP₃). Pip₃ active une série de protéines kinases qui affectent:

Activity activité nutritive du transporteur transmembranaire;

Activité des enzymes intracellulaires du métabolisme des glucides et des graisses;

Þ transcription dans le noyau cellulaire d'un certain nombre de gènes.

· Réponse lente (se développe après quelques heures). Elle est causée par la phosphorylation de résidus tyrosine dans la molécule IRS-1, qui stimule les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) et déclenche le processus de croissance cellulaire et de synthèse de l'ADN.

Effets physiologiques de l'insuline. L'effet principal de l'insuline est son effet sur le transport du glucose dans les cellules. À travers la membrane cellulaire, le glucose pénètre par le transport de la lumière grâce à des transporteurs spéciaux - les transporteurs de glucose GLUT. Il existe 5 types de ces transporteurs, qui peuvent être combinés en 3 familles:

· GLUT-1,3,5 - transporteurs de glucose dans des tissus indépendants de l'insuline. L'insuline n'est pas nécessaire pour le fonctionnement de ces transporteurs. Ils ont une affinité extrêmement élevée pour le glucose (K_m"1-2 mM) et assurent le transport du glucose vers les globules rouges, les neurones du cerveau, l'épithélium intestinal et les reins, le placenta.

· GLUT-2 - transporteur de glucose vers les tissus régulateurs de l'insuline. De plus, il ne nécessite pas d’insuline pour son travail et n’est activé qu’à des concentrations élevées de glucose, car il présente une affinité extrêmement faible (K_m"15-20 mM). Il assure le transport du glucose vers les cellules du pancréas et du foie (c'est-à-dire vers les tissus où l'insuline est synthétisée et dégradée). Il participe à la régulation de la sécrétion d'insuline avec une augmentation du taux de glucose.

· GLUT-4 - transporteur de glucose dans les tissus insulino-dépendants. Ce transporteur a une affinité intermédiaire pour le glucose (K_m"5 mM), mais en présence d'insuline, son affinité pour le glucose augmente considérablement et permet la capture du glucose par les cellules musculaires, les adipocytes et le foie.

Sous l'influence de l'insuline, le mouvement des molécules GLUT-4 du cytoplasme de la cellule à sa membrane se produit (le nombre de molécules de support dans la membrane augmente), l'affinité du support pour le glucose augmente et il pénètre à l'intérieur de la cellule. En conséquence, la concentration de glucose dans le sang diminue et augmente dans la cellule.

Le tableau 3 présente l'effet de l'insuline sur le métabolisme dans les tissus insulino-dépendants (foie, muscle squelettique, tissu adipeux).

Tableau 3. Effet de l'insuline sur le métabolisme dans les organes cibles.

En général, l'insuline est caractérisée par un effet anabolique sur le métabolisme des protéines, des lipides et des glucides (augmentation des réactions de synthèse) et par des effets anti-cataboliques (inhibition de la dégradation du glycogène et des lipides).

Effets thérapeutiques de l'insuline le diabète sucré est associé au fait que l'insuline normalise le transport du glucose dans la cellule et élimine toutes les manifestations du diabète (tableau 4).

Tableau 4. Effets thérapeutiques de l'insuline.

Caractéristiques des préparations d'insuline. En médecine, utilisez 3 types d’insuline: bœuf, porc, humain. L'insuline bovine ne diffère de l'insuline humaine que par 3 acides aminés, alors que l'insuline de porc ne diffère que par un acide aminé. Par conséquent, l'insuline porcine est plus homologue de l'insuline humaine et moins antigénique que l'insuline bovine. Actuellement, dans tous les pays développés, il n'est pas recommandé d'utiliser l'insuline bovine pour le traitement des personnes atteintes de diabète.

Les insulines xénogéniques (bovines, porcines) sont obtenues par extraction avec une méthode acide-alcool en utilisant pratiquement le même principe que celui proposé il y a plus de 80 ans par Banting et Best à Toronto. Cependant, le processus d'extraction est amélioré et le rendement en insuline est de 0,1 g pour 1000,0 g de tissu pancréatique. L'extrait obtenu contient initialement entre 89 et 90% d'insuline, le reste étant des impuretés - proinsuline, glucagon, somatostatine, polypeptide pancréatique, VIP. Ces impuretés rendent l'insuline immunogène (cause la formation d'anticorps), réduisent son efficacité. La proinsuline est le principal contributeur à l’immunogénicité. sa molécule contient un peptide C spécifique à l'espèce chez chacun des animaux.

Les préparations commerciales d'insuline sont ensuite raffinées. Il existe 3 types d'insuline en fonction du degré de purification:

· Insulines cristallisées - purifiées par recristallisation et dissolution répétées.

· Les insulines mono-pics sont obtenues en purifiant les insulines cristallisées par chromatographie sur gel. Dans le même temps, l'insuline est libérée sous la forme de trois pics: A - contient les peptides endocriniens et exocrines; B - contient de la proinsuline; C - contient de l'insuline.

· Insulines mono-composants - insulines multi-chromatographiques, utilisant souvent la chromatographie par échange d’ions et la méthode du tamis moléculaire.

En principe, l’insuline humaine peut être produite de 4 façons:

· Synthèse chimique complète;

· Extraction du pancréas humain;

Les deux premières méthodes ci-dessus ne sont pas utilisées actuellement en raison de la synthèse complète non rentable et du manque de matières premières (pancréas humain) pour la production en masse d'insuline par la seconde méthode.

L'insuline semi-synthétique est obtenue à partir de porc par remplacement enzymatique de l'acide aminé alanine en position 30 de la chaîne B en thréonine. Ensuite, l'insuline résultante est soumise à une purification chromatographique. L'inconvénient de cette méthode est la dépendance de la production d'insuline à partir de la source de matières premières - l'insuline porcine.

L'activité des préparations d'insuline exprimer des méthodes biologiques dans l'ED. Pour 1 UI, prenez la quantité d'insuline qui réduit de 45 mg / dL la concentration de glucose dans le sang chez le lapin à l'estomac vide ou qui provoque des convulsions hypoglycémiques chez la souris. 1 U d'insuline utilise environ 5,0 g de glucose sanguin. 1 mg d’insuline standard internationale contient 24 U. Les premières préparations contenaient 1 U en ml. Des préparations d’insuline commerciales modernes sont disponibles en 2 concentrations:

· U-40 - contient 40 U / ml. Cette concentration est utilisée dans l'introduction d'insuline à l'aide d'une seringue conventionnelle, ainsi que chez les enfants.

· U-100 - contient 100 U / ml. Cette concentration est utilisée lors de l'administration d'insuline avec un stylo seringue.

Nomenclature des préparations d'insuline. En fonction de la durée d'action, les préparations d'insuline sont divisées en plusieurs groupes:

1. insulines à action brève (insulines simples);

2. insulines prolongées (insulines de durée moyenne);

3. insulines à action prolongée;

4. Insulines mélangées (mélanges d’insuline courte et prolongée, prêts à l’emploi).

Insulines à courte durée d'action. Il s’agit d’une solution d’insuline pure ou d’insuline avec une petite quantité de zinc ionisé. Après administration sous-cutanée, ces insulines commencent à agir après 0,5 à 1,0 heure, leur effet maximal est de 2 à 3 heures et la durée de l’action hypoglycémique est de 6 à 8 heures. Les médicaments de ce groupe sont de véritables solutions, ils peuvent être administrés par voie sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. En règle générale, les mots "rapide" ou "régulier" apparaissent dans les noms des médicaments de ce groupe.

Insulines à action prolongée. L'augmentation de l'action de l'insuline est obtenue en ralentissant son absorption. Les préparations d'insuline suivantes sont utilisées:

· Une suspension d'insuline de zinc amorphe - contient de l'insuline avec un excès de zinc ionisé, ce qui favorise la formation de petits cristaux d'insuline peu solubles.

· Suspension d'insuline isophane ou d'insuline NPH (protamine Hagedorn neutre) - contient un mélange de quantités équimolaires d'insuline et de la protéine protamine de base, qui forme un complexe peu soluble avec l'insuline.

· Protamine Zinc Insulin Suspension - mélange contenant de l’insuline et un excès de zinc ionisé avec de la protamine.

Le temps de développement de l’effet hypoglycémiant après la prise de l’insuline étendue est présenté dans le tableau 7. En règle générale, les noms des produits de ce groupe incluent les mots “tard”, “midi”, “bande”.

Auparavant, sous la forme d'insuline étendue (par exemple, l'insuline C), un complexe d'insuline et la substance synthétique Surfen (aminohuride) étaient également utilisés. Cependant, ces médicaments ne trouvaient pas une large application compte tenu du fait que le surfen provoquait souvent des allergies et avait un pH acide (ses injections étaient très douloureuses).

Insulines à action prolongée. Représenter une suspension d'insuline de zinc cristallin. Pendant longtemps, l’insuline bovine a été utilisée pour obtenir ces médicaments, car sa chaîne A contient plus d'acides aminés hydrophobes que l'insuline de porc ou d'humain (alanine et valine) et est légèrement moins soluble. En 1986, Novo Nordisk a créé une insuline étendue à base d’insuline humaine. Il convient de rappeler que la création d'un médicament à action prolongée à base d'insuline de porc n'est actuellement pas possible et que toute tentative visant à déclarer un médicament à base d'insuline de porc comme médicament à action prolongée devrait être considérée comme une falsification. En règle générale, dans les noms de médicaments à action prolongée, il y a un fragment de «ultra».

Insulines combinées. Pour la commodité des patients qui utilisent une insuline courte ou prolongée, ils produisent des mélanges d’insuline à action brève, prêts à l'emploi, avec une insuline NPH, en différentes combinaisons de 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 et 50/50. Les plus populaires sont les mélanges de 20/80 (utilisés par les personnes atteintes de NIDDM en phase de traitement des besoins en insuline) et de 30/70 (utilisés par les patients atteints de DSID en mode de double injection).

Indications pour l'insulinothérapie. Les principales indications sont associées à la nomination d'insuline pour le traitement du diabète:

· Diabète sucré insulino-dépendant (diabète de type I).

· Traitement du coma hyperglycémique dans le diabète (acidocétose, hyperosmolaire, hyperlactacidémique) - pour cette indication, utilisez uniquement des médicaments à action brève administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire.

· Traitement du diabète sucré non insulino-dépendant pendant la phase de besoin en insuline (patients de longue date incapables de contrôler leur glycémie par le biais d'un régime et de médicaments oraux).

· Traitement du diabète sucré non insulino-dépendant chez la femme enceinte.

· Traitement du diabète sucré non insulinodépendant lors de maladies infectieuses lors d'interventions chirurgicales.

Parfois, l'insuline est utilisée pour traiter des affections non liées au diabète sucré: 1) dans des mélanges polarisants au potassium (un mélange de 200 ml de solution de glucose à 5-10%, 40 ml de solution de chlorure de calcium à 4% et de 4 à 6 UI d'insuline) dans le traitement des arythmies et de l'hypokaliémie ; 2) dans le traitement insuline-comateux chez les patients atteints de schizophrénie avec des symptômes négatifs prononcés.

Principes de dosage et d'utilisation d'insuline:

1. La sélection des doses d'insuline est effectuée à l'hôpital, sous le contrôle du niveau glycémique et sous la surveillance d'un médecin qualifié.

2. Les flacons d'insuline doivent être conservés au réfrigérateur pour éviter que la solution ne gèle. Avant utilisation, l'insuline doit être chauffée à la température du corps. À la température ambiante, une bouteille d'insuline ne peut être conservée que dans un stylo seringue.

3. Les préparations d'insuline doivent être administrées par voie sous-cutanée, en modifiant périodiquement le site d'injection. Le patient doit savoir que l'insuline est absorbée très lentement par les tissus sous-cutanés de la cuisse, dans le tissu de l'épaule, son taux d'absorption est 2 fois plus élevé et par la fibre de l'abdomen, 4 fois. L’administration intraveineuse n’est possible que pour l’insuline à action brève, car ce sont de vraies solutions.

4. Dans une seringue, l’insuline à action brève ne peut être mélangée qu’à l’insuline NPH, car Ces insulines ne contiennent pas un excès de protamine ou de zinc. Dans toutes les autres insulines étendues, il y a du zinc ou de la protamine libre, qui se lie à l'insuline à action brève et ralentit de manière imprévisible ses effets. Lors de l’injection d’insuline dans une seringue, vous devez d’abord recueillir l’insuline à action brève et ensuite seulement aspirer de l’insuline à action prolongée dans la seringue.

5. L'injection d'insuline est effectuée 30 minutes avant un repas afin de synchroniser l'effet de l'insuline avec la période de glycémie postprandiale.

6. Le choix principal de la dose d'insuline est basé sur le poids corporel idéal et la durée de la maladie.

Poids corporel idéal, kg = (taille, cm - 100) - 10% - pour les hommes;

Poids corporel idéal, kg = (taille, cm - 100) - 15% - pour les femmes;

Tableau 8. Choix de la dose d'insuline, en fonction de la durée de la maladie.

Si le patient reçoit plus de 0,9 U / kg d'insuline par jour, cela indique une surdose et il est nécessaire de réduire la dose d'insuline.

7. L'introduction de l'insuline est réalisée de manière à imiter le rythme naturel de la sécrétion d'insuline et le profil glycémique chez une personne en bonne santé. Utilisez 2 schémas thérapeutiques principaux:

· Intensification ou administration base-bolus. Le patient imite le niveau de base de la sécrétion d’insuline en 1 à 2 injections d’insuline prolongée (⅓ dose quotidienne) et le pic de sécrétion d’insuline en injectant de l’insuline courte avant chaque repas (dose quotidienne). La distribution de la dose d'insuline courte entre le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner est effectuée en fonction de la quantité de nourriture mangée par le calcul:

1,5 à 2,0 U d’insuline par 1 unité de pain (1 XE = 50 kcal) avant le petit-déjeuner;

0,8-1,2 U d'insuline pour 1 XE avant le déjeuner;

1,0 à 1,5 U d'insuline pendant 1 X avant le dîner.

· Mode d'injection double d'un mélange d'insuline à action courte et prolongée. Dans ce mode, avant le petit-déjeuner, ⅔ de la dose quotidienne d'insuline est administrée et avant le dîner, les restants. Dans chaque dose, ⅔ est une insuline prolongée et une insuline à action brève. Ce schéma nécessite de respecter scrupuleusement les horaires de repas (en particulier les déjeuners et les réceptions intermédiaires - deuxième déjeuner et collation de l'après-midi), ce qui est dû à une forte insulinémie au cours de la journée due à une dose élevée d'insuline prolongée.

8. L'ajustement de la dose d'insuline est effectué sur la base d'une mesure de la glycémie à jeun (avant le prochain repas) et de 2 heures après les repas. Il convient de rappeler que le changement de dose d'insuline pour une dose ne doit pas dépasser 10%.

· La glycémie matinale permet d’évaluer l’adéquation de la dose d’insuline en soirée;

· Glycémie 2 heures après le petit-déjeuner - dose d'insuline courte du matin.

· Glycémie avant le déjeuner - dose d'insuline prolongée le matin.

· Glycémie avant le coucher - une dose d'insuline courte pour le déjeuner.

9. Lors du transfert d'un patient d'insuline xénogénique à l'insuline humaine, la dose doit être réduite de 10%.

NE (Complications de l'insulinothérapie):

1. Réactions allergiques à l'insuline. Associée à la présence dans les préparations d’impuretés d’insuline aux propriétés antigéniques. L'insuline humaine provoque rarement cette complication. Les réactions allergiques se manifestent par des démangeaisons, des brûlures et des éruptions cutanées au site d'injection. Dans les cas graves, un œdème de Quincke, une adénopathie (ganglions lymphatiques enflés) et un choc anaphylactique peuvent survenir.

2. Lipodystrophies - lipogenèse et lipolyse altérées dans le tissu sous-cutané dans la zone des injections d’insuline. Se manifeste soit par une disparition complète de la fibre (lipoatrophie) sous la forme de dépressions sur la peau, soit par sa croissance sous la forme de noeuds (lipohypertrophie). Pour leur prévention, il est recommandé de changer périodiquement de site d'injection, ne pas utiliser d'aiguilles émoussées ni d'insuline froide.

3. Œdème à l'insuline - se produit au début du traitement, associé à la cessation de la polyurie et à une augmentation du volume de liquide intracellulaire (car l'afflux de glucose dans la cellule et, par conséquent, la pression osmotique intracellulaire, qui assure l'écoulement de l'eau dans la cellule), augmente. Habituellement passer indépendamment.

4. Le phénomène de "l'aube". Hyperglycémie tôt le matin (entre 5 h et 8 h). Elle est causée par des rythmes circadiens de sécrétion d'hormones contra-insulaires - cortisol et STH, qui entraînent une augmentation du taux de glucose ainsi qu'une durée insuffisante de l'effet de l'insuline prolongée, dans laquelle le patient entre avant le dîner. Pour réduire cet effet, vous devez différer l'injection d'insuline prolongée du soir.

5. états hypoglycémiques et coma hypoglycémique. Ils sont associés soit à un excès de la dose d’insuline injectée, soit à une violation du schéma posologique de l’insulinothérapie (administration d’insuline sans ingestion ultérieure de nourriture, effort physique intense). Il se caractérise par l’apparition de sentiments de faim, de transpiration, de vertiges, de vision double, d’engourdissements des lèvres et de la langue. Les pupilles du patient sont fortement dilatées. Dans les cas graves, des crampes musculaires surviennent avec le développement ultérieur du coma. L'aide est l'ingestion de 50,0-100,0 g de sucre, dissous dans de l'eau chaude ou du thé, vous pouvez utiliser des bonbons, du miel, de la confiture. Si le patient a perdu connaissance, il est nécessaire d'injecter 20 à 40 ml de solution de glucose à 40% par voie intraveineuse ou de frotter le miel dans ses gencives (il contient du fructose, qui est bien absorbé par la muqueuse buccale). Il est souhaitable d'introduire une des hormones contrainsulaires - 0,5 ml d'une solution d'adrénaline à 0,1% par voie sous-cutanée ou 1 à 2 ml de glucagon par voie intramusculaire.

6. Insulinorésistance (diminution de la sensibilité des tissus à l'action de l'insuline et nécessité d'augmenter sa dose quotidienne à 100-200 U). La principale cause de résistance à l'insuline est la production d'anticorps anti-insuline et ses récepteurs. Le plus souvent, la production d'anticorps est provoquée par des insulines xénogéniques; il est donc nécessaire de transférer ces patients vers des insulines humaines. Cependant, même l'insuline humaine peut provoquer la formation d'anticorps. Cela est dû au fait qu'il est détruit par le tissu sous-cutané à l'insuline avec la formation de peptides antigéniques.

7. Syndrome de Sommodji (surdosage chronique d'insuline). Une forte dose d’insuline provoque au début une hypoglycémie, puis une hyperglycémie se développe par réflexe (libération compensatoire d’hormones contrainsulaires - cortisol, adrénaline, glucagon). Dans le même temps, la lipolyse et la cétogenèse sont stimulées, une acidocétose se développe. Le syndrome se manifeste par de fortes fluctuations de la glycémie au cours de la journée, des épisodes d'hypoglycémie, une acidocétose et une cétonurie sans glycosurie, une augmentation de l'appétit et une prise de poids malgré l'évolution sévère du diabète. Pour éliminer ce syndrome, vous devez réduire la dose d'insuline.

FV: bouteilles et cartouches de 5 et 10 ml avec une activité de 40 U / ml et 100 U / ml.

Nouvelles préparations d'insuline.

Préparations d'insuline à action ultracourte.

Lizproinsuline (Lysproinsuline, Humalog). L'insuline traditionnelle se forme dans la solution et dans les complexes hexamériques des tissus sous-cutanés, ce qui ralentit quelque peu son absorption dans le sang. Dans la lisproinsuline, la séquence des acides aminés est modifiée aux positions 28 et 29 de la chaîne B avec β-pro-lys-yl-pro-. Ce changement n'affecte pas le centre actif de l'insuline, qui interagit avec le récepteur, mais réduit sa capacité à former de l'hexamère et des dimères 300 fois.

L'effet de l'insuline lispro commence au bout de 12 à 15 minutes et son effet maximal dure de 1 à 2 heures, pour une durée totale de 3 à 4 heures, permettant ainsi un meilleur contrôle physiologique de la glycémie postprandiale et, moins souvent, d'hypoglycémies entre les repas.

Lizproinsulin doit être entré immédiatement avant un repas ou juste après. Ceci est particulièrement pratique chez les enfants, car L’introduction d’insuline normale impose à une personne de consommer un nombre de calories strictement mesuré, mais l’appétit de l’enfant dépend de son humeur, des caprices et les parents ne peuvent pas toujours le convaincre de manger la quantité voulue de nourriture. La lizproinsuline peut être entrée après un repas, en calculant le nombre de calories que l'enfant a reçues.

FV: Flacons de 10 ml (40 et 100 U / ml), cartouches de 1,5 et 3 ml (100 U / ml).

Aspartsinsulin (insuline asparte, NovoRapide). C'est aussi une insuline ultracourte modifiée. Obtenu en remplaçant le résidu de proline par de l'acide aspartique en position 28 de la chaîne B. Il est administré immédiatement avant un repas, alors qu'il est possible d'obtenir une réduction plus prononcée de la glycémie postprandiale qu'avec l'introduction d'insuline régulière.

FV: cartouches de 1,5 et 3 ml (100 U / ml)

Préparations à base d'insuline, privées de l'action maximale.

Glargininsuline (Glargineinsuline). Insuline avec trois substitutions dans la chaîne polypeptidique: glycine en position 21 de la chaîne A et résidus arginine supplémentaires en positions 31 et 32 ​​de la chaîne B. Une telle substitution entraîne une modification du point isoélectrique et de la solubilité dans l’insuline. Par rapport aux insulines NPH, la courbe de concentration de la glargine est plus plate et son pic d’action est peu prononcé.

Il est recommandé d’utiliser cette insuline pour modéliser la sécrétion basale d’insuline chez les sujets traités avec un traitement intensif à l’insuline.

Préparations d'insuline à usage entéral.

Préparations d'insuline actuellement mises au point pour administration orale. Pour se protéger contre la destruction par les enzymes protéolytiques, l'insuline dans de telles préparations est placée dans un aérosol spécial (Oraline, Generex), qui est pulvérisé sur la muqueuse buccale ou dans un gel (Ransuline), administré par voie orale. Le dernier des médicaments mis au point à l'Académie des sciences médicales de Russie.

Le principal inconvénient de ces médicaments au stade actuel est l’impossibilité d’obtenir un dosage suffisamment précis, car leur taux d'absorption est variable. Cependant, il est possible que ces médicaments trouvent leur utilisation chez les personnes atteintes de diabète insulino-indépendant pendant la phase de demande d'insuline comme alternative à l'administration d'insuline par voie sous-cutanée.

Ces dernières années, il a été rapporté que la préoccupation de Merck Co. examine la substance contenue dans le champignon, parasite sur les feuilles de certaines espèces de plantes africaines. Comme le montrent les données préliminaires, ce composé peut être considéré comme un récepteur insuline activant insulinomimétique des organes cibles.

L'insuline est la plus jeune hormone.

La structure

L'insuline est une protéine composée de deux chaînes peptidiques A (21 acides aminés) et B (30 acides aminés) liées par des ponts disulfure. Au total, 51 acides aminés sont présents dans l'insuline humaine mature et son poids moléculaire est de 5,7 kDa.

La synthèse

L'insuline est synthétisée dans les cellules β du pancréas sous forme de préproinsuline, à l'extrémité N de laquelle se trouve la séquence signal terminale de 23 acides aminés, qui sert de conducteur à la totalité de la molécule dans la cavité du réticulum endoplasmique. Ici, la séquence terminale est immédiatement clivée et la proinsuline est transportée dans l'appareil de Golgi. À ce stade, la chaîne A, la chaîne B et le peptide C sont présents dans la molécule de proinsuline (la connexion est la connexion). Dans l'appareil de Golgi, la proinsuline est conditionnée dans des granules de sécrétion avec les enzymes nécessaires à la "maturation" de l'hormone. Lorsque les granules sont déplacés vers la membrane plasmatique, des ponts disulfure sont formés, le liant de peptide C (31 acides aminés) est coupé et la molécule d'insuline finale est formée. Dans les granulés finis, l’insuline est à l’état cristallin sous la forme d’un hexamère formé avec la participation de deux ions Zn 2+.

Schéma de synthèse d'insuline

Régulation de la synthèse et de la sécrétion

La sécrétion d'insuline se produit de manière continue et environ 50% de l'insuline libérée par les cellules β n'est en aucune manière associée à la prise de nourriture ou à d'autres influences. Au cours de la journée, le pancréas libère environ 1/5 des réserves d'insuline qu'il contient.

Le principal stimulateur de la sécrétion d'insuline est une augmentation de la concentration de glucose dans le sang supérieure à 5,5 mmol / l, la sécrétion maximale atteignant 17-28 mmol / l. Une particularité de cette stimulation est une augmentation biphasique de la sécrétion d'insuline:

• La première phase dure 5 à 10 minutes et la concentration en hormone peut être multipliée par 10, après quoi sa quantité diminue.
• La deuxième phase commence environ 15 minutes après le début de l'hyperglycémie et se poursuit pendant toute la période, entraînant une augmentation du niveau de l'hormone de 15 à 25 fois.

Plus la concentration de glucose dans le sang est longue, plus le nombre de cellules β associées à la sécrétion d'insuline est important.

L'induction de la synthèse de l'insuline se produit à partir du moment de la pénétration du glucose dans la cellule jusqu'à la traduction de l'ARNm de l'insuline. Il est régulé par une augmentation de la transcription du gène de l'insuline, une augmentation de la stabilité de l'ARNm de l'insuline et une augmentation de la traduction de l'ARNm de l'insuline.

Activation de la sécrétion d'insuline

1. Une fois que le glucose a pénétré dans les cellules β (via GluT-1 et GluT-2), il est phosphorylé par l’hexokinase IV (la glucokinase a une faible affinité pour le glucose).

2. Ensuite, le glucose est oxydé par voie aérobie, tandis que le taux d’oxydation du glucose dépend linéairement de sa quantité.

3. En conséquence, l’ATP s’accumule dont la quantité dépend également directement de la concentration de glucose dans le sang,

4. L’accumulation d’ATP stimule la fermeture des canaux K + ioniques, ce qui conduit à une dépolarisation de la membrane,

5. La dépolarisation de la membrane entraîne l’ouverture de canaux de Ca 2+ potentiels et l’afflux d’ions Ca 2+ dans la cellule,

6. Les ions Ca 2+ entrants activent la phospholipase C et déclenchent le mécanisme de transduction du signal calcium-phospholipide pour former le DAG et l’inositol-triphosphate (IF₃),

7. L'apparition de l'IF₃ dans le cytosol ouvre les canaux Ca 2+ dans le réticulum endoplasmique, ce qui accélère l'accumulation d'ions Ca 2+ dans le cytosol,

8. Une forte augmentation de la concentration en ions Ca 2+ dans la cellule conduit au transfert de granules de sécrétion vers la membrane plasmique, à leur fusion avec celle-ci et à l'exocytose de cristaux d'insuline matures vers l'extérieur,

9. Ensuite, la désintégration des cristaux, la séparation des ions Zn 2+ et la libération de molécules d'insuline actives dans le sang.

Schéma de régulation intracellulaire de la synthèse d'insuline avec la participation du glucose

Le mécanisme principal décrit peut être ajusté dans une direction ou une autre sous l'influence d'un certain nombre d'autres facteurs, tels que les acides aminés, les acides gras, les hormones gastro-intestinales et d'autres hormones, la régulation nerveuse.

Parmi les acides aminés, la lysine et l'arginine affectent le plus significativement la sécrétion de l'hormone. Mais à eux seuls, ils ne stimulent presque pas la sécrétion, leur effet dépend de la présence d’hyperglycémie, c’est-à-dire les acides aminés ne font que potentialiser l'action du glucose.

Les acides gras libres sont également des facteurs qui stimulent la sécrétion d'insuline, mais également uniquement en présence de glucose. Lorsque l'hypoglycémie ont l'effet inverse, ils suppriment l'expression du gène de l'insuline.

La logique est la sensibilité positive de la sécrétion d'insuline à l'action des hormones du tractus gastro-intestinal - incrétine (entéroglucagon et polypeptide insulinotrope glucodépendant), cholécystokinine, sécrétine, gastrine, polypeptide inhibiteur gastrique.

L'augmentation de la sécrétion d'insuline lors d'une exposition prolongée à l'hormone somatotrope, à l'ACTH et aux glucocorticoïdes, aux œstrogènes et aux progestatifs est cliniquement importante et, dans une certaine mesure, dangereuse. Cela augmente le risque d'épuisement des cellules β, une diminution de la synthèse d'insuline et la survenue d'un diabète sucré insulino-dépendant. Ceci peut être observé lors de l'utilisation de ces hormones en thérapie ou dans des pathologies associées à leur hyperfonctionnement.

La régulation nerveuse des cellules β pancréatiques comprend la régulation adrénergique et cholinergique. Tout stress (effort émotionnel et / ou physique, hypoxie, hypothermie, blessures, brûlures) augmente l'activité du système nerveux sympathique et inhibe la sécrétion d'insuline due à l'activation de α₂-récepteurs adrénergiques. D'autre part, la stimulation de β₂-l'adrénorécepteur conduit à une sécrétion accrue.

La sécrétion d'insuline est également contrôlée par n.vagus, qui à son tour est contrôlé par l'hypothalamus, qui est sensible à la concentration de glucose dans le sang.

Les cibles

Les organes cibles de l'insuline comprennent tous les tissus pour lesquels des récepteurs sont présents. Les récepteurs à l'insuline sont présents dans presque toutes les cellules sauf les cellules nerveuses, mais en quantités différentes. Les cellules nerveuses ne possèdent pas de récepteurs à l'insuline, car il ne pénètre tout simplement pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Le récepteur de l'insuline est une glycoprotéine construite à partir de deux dimères, chacun d'entre eux étant constitué de sous-unités α et β, (αβ).₂. Les deux sous-unités sont codées par un gène du chromosome 19 et sont formées à la suite de la protéolyse partielle d'un précurseur unique. La demi-vie du récepteur est de 7-12 heures.

Lorsque l'insuline se lie au récepteur, la conformation du récepteur change et ils se lient les uns aux autres en formant des microagrégats.

La liaison de l'insuline au récepteur déclenche une cascade enzymatique de réactions de phosphorylation. Tout d'abord, les résidus de tyrosine autophosphorylés sur le domaine intracellulaire du récepteur lui-même. Cela active le récepteur et conduit à la phosphorylation des résidus de sérine sur une protéine spécifique appelée substrat du récepteur de l'insuline (SIR, ou plus souvent l'IRS du substrat de récepteur de l'insuline anglais). Il existe quatre types de tels IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Les substrats récepteurs d'insuline comprennent également les protéines Grb-1 et Shc, qui diffèrent de la séquence d'acides aminés de l'IRS.

Deux mécanismes pour réaliser les effets de l'insuline

Les autres événements sont divisés en deux zones:

1. Les processus associés à l’activation des phosphoinositol-3-kinases - contrôlent principalement les réactions métaboliques du métabolisme des protéines, des glucides et des lipides (effets rapides et très rapides de l’insuline). Cela inclut également les processus qui régulent l'activité des transporteurs de glucose et l'absorption du glucose.

2. Réactions associées à l'activité des enzymes MAP kinase - en général, elles contrôlent l'activité de la chromatine (effets de l'insuline lents et très lents).

Cependant, une telle subdivision est conditionnelle, car il existe dans la cellule des enzymes sensibles à l'activation des deux chemins en cascade.

Réactions associées à l'activité de phosphatidylinositol-3-kinase

Après activation, la protéine IRS et un certain nombre de protéines auxiliaires contribuent à la fixation de l’enzyme hétérodimère phosphoinositol-3-kinase contenant le p85 régulateur (le nom provient de la protéine MM 85 kDa) et de la sous-unité catalytique p110 présente sur la membrane. Cette kinase phosphoryle les phosphatidyl inositol phosphates membranaires en 3ème position en phosphatidyl inositol-3,4-diphosphate (PIP₂) et avant phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP₃). Considéré comme un pip₃ peut servir d’ancre membranaire pour d’autres éléments sous l’action de l’insuline.

Effet de la phosphatidylinositol-3-kinase sur le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Après la formation de ces phospholipides, la protéine kinase PDK1 (protéine kinase-1 dépendante du 3-phosphoinositide) est activée et, conjointement avec l'ADN protéine kinase (DNA-PK, protéine kinase dépendante de l'ADN, DNA-PK), phosphore à deux reprises la protéine kinase B (également appelée AKT1, anglais RAC-alpha sérine / thréonine-protéine kinase), qui est lié à la membrane par PIP₃.

La phosphorylation active la protéine kinase B (AKT1), elle quitte la membrane et se déplace dans le cytoplasme et le noyau cellulaire, où elle phosphoryle de nombreuses protéines cibles (plus de 100 pièces), qui fournissent une réponse cellulaire supplémentaire:

Phosphoinositol 3-kinase mécanisme d'action de l'insuline

• c'est en particulier l'action de la protéine kinase B (AKT1) qui entraîne le déplacement des transporteurs de glucose GluT-4 sur la membrane cellulaire et l'absorption du glucose par les myocytes et les adipocytes.
• de même, par exemple, la protéine kinase B active (AKT1) phosphoryle et active la phosphodiestérase (PDE), qui hydrolyse l'AMPc en AMP, de sorte que la concentration en AMPc dans les cellules cibles diminue. Puisque, avec la participation de l'AMPc, la protéine kinase A est activée, ce qui stimule la glycogène TAG-lipase et phosphorylase, en raison de l'insuline dans les adipocytes, la lipolyse est supprimée et la glycogénolyse est arrêtée dans le foie.

Réactions d'activation de la phosphodiestérase

• Un autre exemple est l'action de la protéine kinase B (AKT) sur la glycogène synthase kinase. La phosphorylation de cette kinase l'inactive. En conséquence, il est incapable d'agir sur la glycogène synthase, de la phosphoryler et de l'inactiver. Ainsi, l’effet de l’insuline conduit à la rétention de la glycogène synthase sous forme active et à la synthèse du glycogène.

Réactions associées à l'activation de la voie MAP kinase

Au tout début de cette voie, un autre substrat de récepteur d'insuline entre en jeu - la protéine Shc (Src (domaine 1 contenant la protéine transformée 1)), qui se lie au récepteur d'insuline activé (autophosphorylé). Ensuite, la protéine Shc interagit avec la protéine Grb (protéine liée au récepteur du facteur de croissance) et l'oblige à rejoindre le récepteur.

La protéine Ras, présente dans la membrane, est toujours présente dans la membrane. Près de la protéine Ras, il y a des protéines «auxiliaires» - GEF (facteur d'échange du GTF) et SOS (fils de Sevenless) et la protéine GAP (facteur d'activation de la GTPase).

La formation du complexe protéique Shc-Grb active le groupe GEF-SOS-GAP et conduit au remplacement de GDP par GTP dans la protéine Ras, ce qui provoque son activation (complexe Ras-GTP) et la transmission du signal à la protéine kinase Raf-1.

Lors de l'activation de la protéine kinase Raf-1, celle-ci se lie à la membrane plasmatique, phosphoryle des kinases supplémentaires sur les résidus tyrosine, sérine et thréonine et interagit simultanément avec le récepteur de l'insuline.

Ensuite, Raf-1 activé (active) MAPK-K, une protéine kinase de MAPK (protéine kinase activée par les mitogènes anglais, également appelée MEK, anglais MAPK / ERK kinase), qui à son tour phosphoryle l'enzyme MAPK (MAP kinase, ou bien ERK, kinase anglaise à régulation de signal extracellulaire anglaise).

1. Après avoir activé la MAP-kinase, directement ou par l’intermédiaire de kinases supplémentaires, phosphorylent les protéines du cytoplasme en modifiant leur activité, par exemple:

• l'activation de la phospholipase A2 conduit à l'élimination de l'acide arachidonique des phospholipides, qui est ensuite converti en eicosanoïdes,
• l'activation de la kinase ribosomale déclenche la traduction des protéines,
• l'activation des protéines phosphatases conduit à la déphosphorylation de nombreuses enzymes.

2. Un effet à très grande échelle est le transfert du signal d'insuline au noyau. La MAP kinase, de manière indépendante, phosphoryle et active de ce fait un certain nombre de facteurs de transcription, assurant la lecture de certains gènes importants pour la division, la différenciation et d'autres réponses cellulaires.

Voie dépendante de la MAP pour les effets de l'insuline

L’une des protéines associées à ce mécanisme est le facteur de transcription CREB (protéine de liaison à l’élément de réponse CAMP). À l'état inactif, le facteur est déphosphorylé et n'affecte pas la transcription. Sous l'action de l'activation des signaux, le facteur se lie à certaines séquences de l'ADN-CRE (éléments de réponse CAMP), renforçant ou affaiblissant la lecture des informations de l'ADN et sa mise en oeuvre. En plus de la voie MAP-kinase, le facteur est sensible aux voies de signalisation associées à la protéine kinase A et à la calmoduline calcique.

La rapidité des effets de l'insuline

Les effets biologiques de l'insuline sont divisés par le taux de développement:

Effets très rapides (secondes)

Ces effets sont associés aux modifications des transports transmembranaires:

1. Activation des Na + / K + -ATPases, qui provoque la libération des ions Na + et l'entrée des ions K + dans la cellule, ce qui entraîne une hyperpolarisation des membranes des cellules sensibles à l'insuline (à l'exception des hépatocytes).

2. Activation de l'échangeur Na + / H + sur la membrane cytoplasmique de nombreuses cellules et sortie de la cellule des ions H + en échange d'ions Na +. Cet effet est important dans la pathogenèse de l'hypertension chez les diabètes de type 2.

3. L'inhibition des Ca 2+ -ATPases membranaires entraîne un retard des ions Ca 2+ dans le cytosol de la cellule.

4. Sortez sur la membrane des myocytes et des adipocytes des transporteurs de glucose GluT-4 et augmentez de 20 à 50 fois le volume de transport de glucose dans la cellule.

Effets rapides (minutes)

Les effets rapides sont des modifications des taux de phosphorylation et de déphosphorylation des enzymes métaboliques et des protéines régulatrices. En conséquence, l'activité augmente.

• glycogène synthase (stockage du glycogène),
• glucokinase, phosphofructokinase et pyruvate kinase (glycolyse),
• pyruvate déshydrogénase (obtention d’acétyl-SkoA),
• HMG-Scoa réductase (synthèse du cholestérol),
• acétyl-SCA-carboxylase (synthèse d'acides gras),
• glucose-6-phosphate déshydrogénase (voie du pentose phosphate),
• phosphodiesterase (cessation des effets des hormones mobilisatrices adrénaline, glucagon, etc.).

Effets lents (minutes à heures)

Les effets lents sont la modification du taux de transcription des gènes des protéines responsables du métabolisme, de la croissance et de la division des cellules, par exemple:

1. Induction de la synthèse enzymatique

• glucokinase et pyruvate kinase (glycolyse),
• ATP-citrate lyase, acétyl-SCA-carboxylase, synthase d'acide gras, malate déshydrogénase cytosolique (synthèse d'acides gras),
• glucose-6-phosphate déshydrogénase (voie du pentose phosphate),

2. Répression de la synthèse d'ARNm, par exemple pour la PEP carboxykinase (gluconéogenèse).

3. Augmente la phosphorylation dans le sérum de la protéine ribosomale S6, qui soutient les processus de traduction.

Effets très lents (heures-jour)

Les effets très lents réalisent la mitogenèse et la reproduction cellulaire. Par exemple, ces effets incluent

1. Augmentation dans le foie de la synthèse de la somatomédine, dépendante de l'hormone de croissance.

2. Augmenter la croissance cellulaire et la prolifération en synergie avec la somatomédine.

3. Transition des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.

Pathologie

Hypofonction

Diabète sucré insulino-dépendant et non insulinodépendant. Pour diagnostiquer ces pathologies en clinique, utilisez activement des tests de stress et la détermination de la concentration en insuline et en peptide C.