Gènes associés au développement du diabète

• Diagnostics

Il existe des allèles d'un certain nombre de gènes polymorphes associés au diabète sucré de type 1 et qui ont reçu en pratique clinique le nom de gènes prédisposants ou de marqueurs génétiques du diabète de type 1. Des allèles associés à un faible risque de développer un diabète de type 1, appelés protecteurs, ont également été trouvés.

Pour comparer les caractéristiques de la «force» des marqueurs génétiques, on utilise l'indice de risque relatif - le rapport entre le risque de maladie développé dans la rue, positif pour ce marqueur, et celui des personnes qui en sont négatives. Une étude utilisant 290 loci microsatellites polymorphes situés sur tous les chromosomes humains a révélé plus de 20 régions du génome de différents chromosomes pouvant être associées au développement d'un diabète sucré de type 1. Parmi ceux-ci, la contribution la plus importante est apportée par les gènes de la 2e classe du principal complexe d'histocompatibilité - le système HLA. Les gènes insuline, CTLA-4, PTPN-22, qui jouent un rôle clé dans la coordination de la réponse immunitaire, etc., ont la plus grande valeur parmi les autres.

HLA locus (IDDM1)
Le complexe d'histocompatibilité principal est ainsi nommé car les gènes de cette région déterminent le taux de rejet de la peau ou de tout autre tissu. Les gènes de cette région codent pour des protéines du système HLA impliquées dans la mise en oeuvre de la réponse immunitaire. Environ la moitié du risque génétique est due aux produits des gènes du complexe HLA situés sur le bras court du chromosome 6. Cette estimation est basée sur des études d'indicateurs de risque de maladie chez les frères et soeurs, selon leur identité HLA, obtenus à partir de matériel familial: ce risque est de 1 % pour les frères et soeurs complètement différents de HLA, 5% pour les frères et soeurs semi-identiques (ayant un haplotype commun et un différent) et 16% pour les frères parfaitement identiques de HLA. En supposant que la contribution des facteurs génétiques au risque de développer un diabète de type 1 soit d'environ 50%, la contribution totale des allèles polymorphes du locus HLA peut être estimée à 25%. Ce rôle important de HLA en tant que facteur de risque du diabète de type I fait du typage HLA le paramètre de reconnaissance le plus informatif pour les personnes à risque accru de développer la maladie, par exemple dans les études de populations individuelles telles que les écoliers dans les pays à risque élevé de développer un diabète de type 1 ou des frères et sœurs en bonne santé patients atteints de diabète de type 1.

En Finlande, où le taux d'incidence du diabète de type 1 est le plus élevé et continue d'augmenter, le typage HLA est effectué sur tous les nouveau-nés et les indicateurs immunologiques sont surveillés dans les groupes à risque élevé.

Dans les études initiales, utilisant le sérotypage HLA, des allèles HLA de classe I, tels que A1 ou B8, ont été suggérés comme marqueurs d’un risque accru de diabète de type 1. Par la suite, les gènes HLA de classe II, qui sont dans un état de liaison en déséquilibre avec les allèles de classe I mentionnés, ont été identifiés comme de véritables «coupables» impliqués dans la pathogénie du diabète sucré de type 1. Les antigènes de classe II sont normalement présents à la surface de certaines cellules du système immunitaire et jouent un rôle majeur dans la régulation de la réponse immunitaire. Dans le même temps, on pensait à l’origine qu’un risque accru de développer la maladie était associé aux produits des gènes HLA-DR. En outre, l’utilisation de méthodes plus sophistiquées a montré que les gènes HLA-DQ, liés de manière non équilibrée avec le premier, ont une influence plus importante sur le risque de développer un diabète de type 1.

Enfin, il est maintenant généralement admis que, bien que le polymorphisme des gènes HLA-DQ ait généralement un effet dominant sur le risque de maladie, les gènes HLA-DR renforcent cet effet ou même parfois même un effet dominant. Ces conclusions ont été confirmées par l’étude d’un grand nombre de groupes ethniques.

Dans les populations européennes, deux haplotypes prédisposent fortement au développement du diabète de type 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 et DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. En outre, le premier d'entre eux est plus spécifique aux résidents du nord de l'Europe et le second à la population du sud du continent. Le risque relatif de développer un diabète sucré de type 1 avant l'âge de 35 ans avec deux haplotypes HLA à haut risque est de 10–45 pour les Caucasiens. Plus de 80% des patients sont porteurs d'un ou de ces deux haplotypes. Leur effet sur le risque de diabète de type 1 est synergique, avec un risque relatif de 15-25 ans pour les porteurs de DR3 / 4.

Certains autres haplotypes ont des estimations moins prononcées du risque relatif de développer un diabète de type 1. Il est important que le polymorphisme HLA puisse également avoir un effet protecteur prononcé. Chez les humains porteurs du haplotype DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, le risque de développer un diabète de type 1 est 6 fois supérieur au risque moyen observé dans la population. Cette protection est dominante, c’est-à-dire que son effet se manifeste même en présence d’haplotypes DR3 ou DR4 sur un autre chromosome. Outre la prédisposition, la protection est principalement associée au polymorphisme des allèles HLA-DQ. Ainsi, parmi les patients ayant un allèle rare DRJ * 50J (moins de 1%), un nombre significatif peut avoir des chromosomes recombinants avec des molécules DQ, à l'exception de DQ * 602, alors que les patients avec combinaisons inversées (DR15 + DQ * 602) n'ont pas été décrits..

Les molécules HLA-DR peuvent porter à la fois une sensibilité accrue et une protection contre le diabète de type 1. Les effets de la RD ont été mieux étudiés dans le sous-type HLA-DRB1 * 04, ce qui augmente le risque posé par le DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Il s'est avéré que les sous-types 02, 05 et (dans une moindre mesure) 01 ont un effet prédisposant, tandis que les sous-types 03, 04 et 06 portent la protection dominante.

Caractéristiques structurelles des molécules de classe II HLA, qui distingue les molécules à haut risque de celles à faible risque, a fait l'objet de nombreuses études. La découverte que la prédisposition de la chaîne B de HLA-DQ détermine de petits résidus d’acides aminés neutres en position 57 est très importante, alors que l’acide aspartique est inclus dans les allèles qui déterminent la résistance. Par exemple, dans DQB1 * 03, les sous-types 01 et 02 sont répartis de manière égale parmi les personnes atteintes de DR4 dans la population générale, et parmi les patients atteints de diabète sucré de type 1, DR4 contient presque exclusivement le sous-type 02. Ces observations ont ensuite été confirmées dans de nombreux groupes ethniques. L’importance de ces données est accrue par le fait que chez les souris NOD de laboratoire développant un diabète auto-immunitaire spontané, ressemblant au diabète de type 1 humain, les molécules du CMH de classe II exprimées (I-Ag7) n’ont pas Asp en position 57. Le rôle essentiel de la position 57 pour le risque La maladie a été confirmée par la démonstration que l'expression transgénique d'une molécule avec Asp en position 57 protège les souris NOD du diabète auto-immun.

Prédisposition des haplotypes HLA dans la population russe:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Haplotypes HLA protecteurs dans la population russe:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Nous avons identifié des différences significatives relatives aux groupes ethniques caractérisés par différents niveaux de morbidité. Ils s'expriment à la fois par la spécificité des haplotypes individuels prédisposants ou sacrificiels et par leurs caractéristiques en termes de risque relatif.
Ces différences ont été révélées même au sein de la même population - une population russe mixte vivant dans la partie européenne de la Fédération de Russie et des Russes de souche vivant au moins trois générations dans la région de Vologda, caractérisée par la plus forte incidence dans le pays.

L’étude des marqueurs génétiques a une valeur pronostique élevée et permet de former des groupes de risques génétiques différents lors du conseil génétique médical. Le gène de l'insuline (INS) (locus IDDM2), situé sur le chromosome 11, détermine dans différentes populations de 5 à 15% du risque familial de développer un diabète de type 1. La région de prédisposition de IDDM2 comprend le gène INS lui-même et un mini-satellite polymorphe situé dans la partie 5-terminale de ce gène, appelée 5-VNTR. Il se compose d’unités qui se répètent en tandem et dont le nombre peut varier de 26 à 200 et plus. En fonction du nombre de répétitions, les allèles VNTR sont divisés en trois classes. Les allèles de classe I contiennent de 26 à 63 répétitions, la classe III - de 141 à 209 répétitions et de longueur moyenne. La classe, rare chez les Européens, contient environ 80 répétitions en tandem.

Dans les populations européennes, la fréquence d’apparition de génotypes homozygotes de classe I chez les patients atteints de diabète de type 1 a considérablement augmenté par rapport aux individus en bonne santé, ce qui leur a permis d’être classée comme facteur de risque génétique pour le développement du diabète de type 1. On note une hétérogénéité de la population dans la force d’adhésion de ce marqueur avec le diabète sucré de type 1, ce qui s’explique par l’empreinte génomique de cette région du chromosome 11, qui peut être associée au père ou à la mère. Le gène de la classe INS 111 est sacrificiel.

Il est supposé que les loci MHC et INS interagissent l'un avec l'autre par le biais de produits d'expression participant aux processus physiologiques identiques ou se chevauchant impliqués dans le développement du diabète de type 1. De nombreuses études suggèrent que la présence d’allèles VNTR prédisposants du gène INS induit une diminution de l’expression des isoformes de la proinsuline dans le thymus (mais pas dans les cellules b), ce qui réduit l’efficacité du processus de tolérance centrale contre tous les épitopes possibles de l’insuline présentés par les cellules b.

Un certain nombre de gènes contrôlant la production de cytokines (IL-1, facteur de nécrose tumorale), y compris les mécanismes de destruction, de protection et de réparation des cellules B (IDDM8, IDDM9, IDDMI0), ont été identifiés. Le gène PTPN22 code pour une phosphatase lymphoïde spécifique et inhibe le signal d'activation du récepteur des cellules T. Le locus IDDMI2 contient le gène CTLA-4 (protéine activant les lymphocytes T cytotoxiques). Près du locus IDDM7, sur le bras long du chromosome 2, se trouvent des gènes codant pour la formation du principal médiateur pro-inflammatoire, l'IL-1, ainsi que 2 récepteurs de l'IL-1 impliqués dans le développement de processus d'auto-compression dans le diabète de type 1. Le locus IDDM3, situé sur le chromosome 15, se trouve à proximité du gène qui détermine la formation de IL-2. Chez les patients atteints de diabète sucré, le taux d’IL-2 est réduit, ce qui a permis d’assumer le rôle protecteur de cette cytokine dans le développement du processus auto-immun. Les gènes du nom complet sont situés sur le bras court du chromosome 6 dans la région du CMH-b. De plus, le locus du nom complet est inextricablement lié aux gènes codant pour HLA de classe 2. Parmi les patients identiques à HLA DR3 / 4, une fréquence accrue de l'allèle TNF-a2 a été observée. Gène UIFN - certains de ses allèles sont associés au diabète de type 1 chez les populations japonaise et finlandaise. Leur effet complexe sur la sensibilité du diabète sucré de type 1 est à l’étude.

Marqueurs du diabète

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Le diabète sucré est une maladie dangereuse qui peut survenir sous une forme latente. À ce jour, les scientifiques distinguent 6 étapes dans le développement du diabète. Cependant, la prédisposition génétique au développement de cette maladie est considérée comme une combinaison de gènes. Le plus informatif est considéré comme un marqueur du diabète sucré HLA.

Tous les marqueurs de diabète du premier type sont divisés en plusieurs groupes:

1. Immunologique - ICA, GAD et IAA.
2. Génétique - DR4, HLA, DQ et DR3. 3. métabolique - A1.

Lors de l’étude des marqueurs génétiques, les scientifiques ont remarqué que c’est eux qui influencent l’évolution clinique la plus douce et la plus lente de la maladie.

La valeur des marqueurs du diabète de type 1

Selon les scientifiques, le plus fiable est considéré comme une étude simultanée immédiate de plusieurs marqueurs dans le sang. Ainsi, par exemple, 3 marqueurs - 95%, 2 - 44%, mais 1 - seulement 20%.

La détermination des anticorps contre la décarboxylase, l'insuline dans le sang périphérique et les composants des cellules β de Langerhans est très importante pour déterminer la prédisposition au développement du diabète de type I. Une étude internationale récente a confirmé la nécessité de ce test pour diagnostiquer l'ensemble du processus.

Quels sont les marqueurs les plus efficaces?

Les pharmacies veulent encore une fois tirer profit des diabétiques. Il existe une drogue européenne moderne raisonnable, mais ils restent silencieux à ce sujet. C'est.

Le profil des auto-anticorps dépend principalement du sexe et de l'âge. Ainsi, par exemple, IA -2 A et ICA surviennent le plus souvent non pas chez les adultes, mais chez les enfants. Mais GADA se trouve dans la plupart des cas chez les femmes. Ainsi, la susceptibilité à l'apparition de types individuels d'autoanticorps dépend des gènes du système HLA. Ceci s’explique par le fait que les tests IA -2 A, ICA et IAA sont plus fréquents chez les personnes atteintes de HLA-DR 4, mais de GADA chez les personnes atteintes de HLA - DR 3. Dans ce cas, comme le montre la pratique, plusieurs types d’autoanticorps les patients. GADA, au contraire, se trouve chez les adultes. Comme vous pouvez le constater, la définition de GADA permet de détecter la plupart des cas d’auto-immunité si elle est utilisée comme seul marqueur dans la population.

Insulinothérapie et marqueurs

De nombreux patients chez lesquels un médecin n'a pas diagnostiqué le diabète de type 1 ont besoin d'une insulinothérapie spéciale. Chaque marqueur, IA -2 A, ICA ou GADA, sert de facteur pronostique pour le début du traitement par l'insuline. Dans la plupart des cas, cela se produit à partir du moment de la maladie et pendant trois ans.

Dans le même temps, les auto-anticorps anti-GAD 65 sont considérés comme les plus spécifiques en ce qui concerne l'insulinothérapie (99,4%).

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Le diagnostic précoce du diabète est très important.

Diabète sucré de type 1 - la maladie est assez grave et le diagnostic précoce de cette maladie permet de commencer le traitement rapidement, ce qui augmente les chances de survie et réduit le risque de développement précoce de complications pouvant conduire au décès du patient.

Quelle est la base d'un diagnostic précoce du diabète?

En conséquence, les cellules productrices d'insuline (cellules bêta) du pancréas se décomposent et cessent de le produire. Ils bloquent également l'action d'un certain nombre d'enzymes.

Sachant cela, nous pouvons supposer que le niveau d'auto-anticorps peut être augmenté bien avant que le tableau clinique de la maladie commence à apparaître.

Les principaux symptômes ou indicateurs-marqueurs du diabète sucré de type 1.

Les anticorps contre les cellules pancréatiques appropriées (ICA) sont les principaux marqueurs de la maladie. Des études ont montré que les enfants sans ICA ne souffrent presque jamais de diabète de type 1, contrairement aux enfants avec ICA dans le sang.

Le risque de tomber malade avec l'ACI est de 70%, sans ICA dans le sang - 15% dans les 10 prochaines années. Avant que les symptômes du diabète n'apparaissent, nous pouvons déjà être avertis qu'un enfant a une probabilité élevée de développer la maladie. Ces personnes constituent un groupe à haut risque. Même si, au moment de l’examen, un enfant ICA n’a pas de diabète dans le sang, tôt ou tard, dans la plupart des cas, la maladie se manifestera toujours.

Au stade de prédiabète ou en présence de manifestations cliniques de la maladie, des anticorps anti-insuline apparaissent dans le sang dans environ 35% des cas. Ils peuvent également augmenter lorsque les personnes commencent à recevoir des injections d'insuline.

Le troisième marqueur important est constitué par les anticorps anti-GAD (acide glutamique décarboxylase). Ils témoignent du mécanisme auto-immun de destruction des cellules bêta des îlots pancréatiques de Largengans responsables de la production d'insuline. Les anticorps anti-GAD peuvent être détectés chez un patient de 5 à 8 ans avant l'apparition des premiers symptômes cliniques. Chez les personnes sans diabète sucré présentant un titre élevé d'anticorps anti-TAG, le risque de diabète est de 9 à 10% (et, selon certaines données, jusqu'à 45%).

La détection de 2 à 3 marqueurs permet, sur la base de l'analyse de ces symptômes, d'identifier le groupe de risque du diabète de type 1 et, dans les cas controversés, de distinguer le diabète de type 1 du type 2.

Des études et des diagnostics sur les marqueurs du diabète de type 1 sont réalisés chez des personnes à risque 1 fois sur 6 à 12 mois.

Patients ayant nécessairement posé le diagnostic de diabète.

Le groupe de risque pour le diabète de type 1 comprend:

- les enfants et les adolescents dont les familles ont des parents ou des proches malades ou atteints de cette maladie, cette maladie étant principalement génétiquement déterminée.

- les enfants et les adolescents présentant un risque élevé de destruction des cellules bêta du pancréas à la suite de blessures et d'infections antérieures.

Si, néanmoins, le diagnostic révélait des signes de maladie, la responsabilité de la santé de l'enfant incombait tout d'abord aux épaules de ses parents.

Que faire?

- Il est nécessaire d'éviter les maladies virales qui, directement ou indirectement (par le biais du système immunitaire), détruisent les cellules bêta du pancréas et accélèrent le développement de la maladie. Ceux-ci incluent la rubéole, les oreillons, le virus de l'herpès simplex, le virus de la grippe et la rougeole.

- Les mères doivent allaiter un peu plus longtemps, jusqu'à 1-1,5 ans. Le lait maternel protège le bébé des maladies auto-immunes. Les mélanges artificiels contiennent des protéines de lait de vache, susceptibles de provoquer le développement d'une pathologie auto-immune, notamment le diabète de type 1.

- Suivez les principes de base d'une alimentation saine. À exclure de l'alimentation des produits contenant des additifs artificiels et des conservateurs, préférant les produits naturels.

- Augmenter la résistance du corps aux facteurs de stress, s'engager dans le durcissement.

Soyez en bonne santé et prenez soin de vous et de vos proches!

Marqueurs génétiques et auto-immuns du diabète

R O S S I S S C C I I D E S T I A

Ministère de la Santé du Territoire Trans-Baïkal

Établissement de santé publique

HÔPITAL CLINIQUE LOCAL

Rue Kokhanskogo, D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

Médecin en chef de KKB ______________________

Marqueurs génétiques et auto-immuns du diabète

Responsable du doctorat KDL

Risque de développer un diabète

La présence d’une prédisposition génétique au développement du diabète sucré de type 1 (DM) est connue. Dans la plupart des cas, il est associé à un antigène des leucocytes humains (antigène des leucocytes humains, HLA) situé sur le bras court du chromosome 6. En Suède, le risque individuel de développer un diabète de type 1 est en moyenne de 0,4% à 15 ans, ce qui passe à 0%. 7% chez les hommes et 0,6% chez les femmes de moins de 35 ans. Cependant, chez les parents de patients atteints de diabète de type 1 du premier degré de relation, ce risque est multiplié par 8. Chez les enfants, le risque de développer un diabète de type 1 est en moyenne de 3 à 6%. Le degré de risque dépend du fait que d'autres membres de la famille proche sont porteurs de ces haplotypes HLA. Chez les parents au premier degré qui sont complètement identiques dans le type HLA, le risque de maladie est le plus élevé (16%). En présence de l'un de ces haplotypes, le risque de contracter la maladie est de 9%. Si les enfants ne sont pas identiques dans HLA, le risque de maladie est le même que dans la population en général. L'âge d'apparition de la maladie est également très important pour déterminer le risque de contracter la maladie chez les proches parents, puisque le risque relatif atteint jusqu'à 5 ans, le risque relatif est de 11,7% et de 2,3% au début de la maladie à 10-14 ans. Cependant, seule la présence des gènes énumérés n'explique pas tous les cas de diabète de type 1, car un tel génotype est très répandu dans la population générale. Des facteurs externes contribuent également au développement du diabète de type 1. Ceux-ci incluent: infection virale pendant la période de développement prénatal, habitudes alimentaires pendant la petite enfance (en particulier consommation de protéines de lait de vache), prise de poids précoce, âge de la mère considérable à la naissance, ordre de naissance. Le risque de diabète de type 1 augmente de 25% avec l’augmentation de l’âge de la mère au cours des cinq années suivantes, le plus élevé chez le premier enfant et réduit de 15% à la naissance de chaque enfant suivant. Les oreillons, la rubéole, le cytomégalovirus et, en particulier, les virus de Coxsackie sont considérés comme des facteurs de diabète de type 1. Cela correspond à l'incidence saisonnière du diabète de type 1, qui est le plus faible en été. Un apport insuffisant en vitamine D pendant les mois d’hiver augmente également le risque de développer un diabète de type 1.
Le développement du diabète de type 2 dépend en grande partie des événements des premières périodes de la vie. L'augmentation de la tolérance à l'insuline chez la mère pendant la grossesse est associée à une croissance rapide de la petite enfance et à un risque accru de développer un diabète de type 2 plus tard dans la vie. L'exercice physique réduit le risque de diabète de type 2. Le type d'héritage et les gènes responsables du développement du diabète de type 2 ne sont pas connus. Cependant, la présence de diabète de type 2 chez les membres de la famille augmente le risque de développer la maladie. De plus, les parents en bonne santé du premier degré de parenté d'un patient atteint de diabète de type 2 se distinguent généralement par une résistance à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant des proches de patients atteints de diabète de type 1, la fonction des cellules β est réduite et la fréquence des allèles 1 caractéristique du diabète de type 1, DQB est inférieure à celle des autres patients atteints de diabète de type 2, ce qui indique: sur certains embrayage de type 1 et 2 sd.

La classification clinique divise principalement les diabètes de type 1 et de type 2. Le diabète de type 1 est divisé en 2 sous-classes: type auto-immunitaire 1A et type idiopathique 1B. Le diabète de type 2 inclut tous les cas allant de la résistance apparente à l'insuline avec insuffisance relative de sécrétion d'insuline à un défaut de sécrétion d'insuline prononcé et à la résistance à l'insuline. En outre, il existe de nombreuses autres formes de la maladie: diabète de l'adulte chez les jeunes (MODY) avec mutations connues, divers types de diabète secondaire induit par la pancréatite, la fibrose kystique ou l'hémochromatose. Avant l'apparition de la maladie avant l'âge de 15 ans, le diagnostic de diabète de type 1 est évident dans la plupart des cas. Il est plus difficile si la maladie débute à un âge avancé lorsque les symptômes cliniques ne sont pas aussi prononcés. Certains patients présentent des signes de diabète de type 2 et la fonction des cellules β est plus préservée que dans le diabète de type 1. Les patients ne nécessitent pas l'administration immédiate d'insuline, mais ils ont des anticorps. Cette forme de diabète est souvent classée comme diabète latent auto-immunitaire adulte (LADA). Encore plus difficile est le fait que chez les adultes, la prévalence du diabète de type 1 sans marqueur auto-immun est plus élevée que chez les enfants. Ceci est confirmé par la même fréquence de présence d'autoanticorps chez les patients atteints de diabète de type 1 avec et sans acidocétose.

La prévalence du diabète auto-immun.

La grande majorité des patients souffrent de diabète de type 2 (environ 85 à 90%). Cependant, si tous les patients porteurs de marqueurs auto-immuns sont classés en tant que sous-type de diabète de type 1, la prévalence du diabète de type 1 augmentera considérablement, car des auto-anticorps se trouvent dans

10% des patients avec un diagnostic clinique de diabète de type 2 et un plus grand nombre de jeunes patients. Selon une étude menée par les auteurs dans l'un des districts de Suède, sur 1537 patients de tous âges atteints d'un diabète nouvellement diagnostiqué chez 159 personnes, des auto-anticorps étaient présents, mais seulement 55% des cas présentaient un diagnostic clinique de diabète de type 1. Chez les patients jeunes (15 à 34 ans), les auto-anticorps sont souvent présents. Chez 47% des patients atteints de diabète de type 2 et 59% des patients atteints de diabète non classifié, au moins un type d'anticorps est détecté: anticorps dirigés contre les cellules des îlots (ICA), anticorps contre l'acide glutamique décarboxylase (GADA) ou anticorps dirigés contre l'antigène-2 des îlots (IA -2 A). Que le diabète auto-immunitaire latent d'adultes atteints de diabète de type 1 avec une longue phase initiale ou qu'il soit génétiquement différent du diabète de type 1 n'est pas clair. Les patients âgés présentant des auto-anticorps dirigés contre les cellules des îlots ont augmenté le contenu en protéine réactive et en fibrinogène à teneur réduite en albumine, signe de la phase aiguë de la réponse inflammatoire liée aux cytokines.

Marqueurs spécifiques des cellules β du diabète auto-immun
Anticorps aux cellules d'îlots (ICA) ont été les premiers marqueurs spécifiques de cellules β découverts en 1974. Ils sont déterminés par immunofluorescence avec un pancréas humain du premier groupe sanguin en tant qu’antigène. La sensibilité de la détermination dépend de la spécificité d'une glande particulière et la méthode est difficile à standardiser. Il a été découvert que la réactivité des anticorps dirigés contre les cellules des îlots est constituée, dans une certaine mesure, de l'activité des anticorps anti-antigène spécifique de l'acide glutamique décarboxylase 65 kDa (GAD 65) et des anticorps anti-antigène des îlots 2 (IA-2A). Cependant, certains patients présentant des taux élevés d'anticorps dirigés contre les cellules des îlots n'ont pas d'anticorps dirigés contre la décarboxylase de l'acide glutamique ni des anticorps dirigés contre l'antigène des îlots-2.
En 1983, le deuxième marqueur du diabète a été décrit auto-anticorps anti-insuline (IAA). Ils sont détectés par dosage radioimmunologique avec insuline froide. L’inconvénient de cette méthode est qu’elle ne peut être utilisée que pour analyser les échantillons prélevés au cours de la première semaine suivant le début du traitement par insuline, car sinon des anticorps anti-insuline exogène interféreraient avec la détermination.
Un autre marqueur, anticorps anti-acide glutamique décarboxylase (GADA), a été identifié en 1990. Ces anticorps sont détectés par dosage de radioimmunosorbant avec GAD 65 humain recombinant en tant qu’antigène. Dans la plupart des cas, la méthode est très sensible et spécifique.
La dernière espèce de marqueurs spécifiques aux cellules β décrite, anticorps anti-antigène-2 (IA -2 A), sont des anticorps contre la tyrosine phosphatase. Les anticorps dirigés contre l'antigène des îlots 2 sont également analysés par une méthode de radioimmunoprécipitation avec IA -2 recombinant en tant qu'antigène. Chez les patients jeunes, la méthode présente une sensibilité et une spécificité élevées.
Dans la population générale, la valeur pronostique des marqueurs spécifiques des cellules β pour le diabète de type 1 est faible (environ 7%). Chez les parents du premier degré de parenté, la valeur prédictive de chacun des marqueurs est d'environ 40% et une augmentation du nombre d'autoanticorps détectés augmente le risque de développer un diabète de type 1. La présence de deux types d'autoanticorps augmente le risque de développer un diabète de type 1 chez les parents du premier degré de parenté pendant 7 ans, jusqu'à 55%. Chez 10% des enfants, au moins un des types d’autoanticorps spécifiques des cellules β est présent et chez 30% d’entre eux deux ou plusieurs types d’autoanticorps sont détectés.

Autres auto-antigènes SD

Un certain nombre d'autres antigènes, par exemple, sialoglycolipide, récepteur de l'insuline, GLUT 2, carboxypeptidase H, protéine de choc thermique 65 et SOX 13 (facteur de transcription) associés au développement du diabète de type 1, bien que dans une moindre mesure que les marqueurs spécifiques des cellules β. Anticorps anti-transglutaminase, qui est un antigène de la maladie coeliaque, est plus fréquent chez les patients atteints de diabète de type 1 que dans la population générale (8% et 1%, respectivement). La maladie cœliaque est également plus fréquente chez les patients atteints de diabète de type 1 (5,7%) que chez les patients en bonne santé (0,25%). Chez les patients atteints de diabète de type 1, ils sont également plus souvent que chez les témoins (2% ou moins). autoanticorps anti-thyroglobuline (6%), thyroïde peroxydase (8%) et anticorps anti-H +, K + -ATPase de l'estomac (10%).

Quels sont les meilleurs marqueurs du diabète auto-immun?
Chez les patients diabétiques, le profil des auto-anticorps dépend de l'âge et du sexe. Les anticorps anti-cellules d'îlots et les anticorps anti-antigène des îlots 2 sont plus courants chez les enfants que chez les adultes. Les anticorps anti-acide glutamique décarboxylase sont plus fréquemment détectés chez les femmes et leur taux est plus élevé que chez les hommes. Apparemment, la prédisposition à la formation de types individuels d’autoanticorps détermine différents gènes du système HLA, car les anticorps dirigés contre les cellules des îlots, les autoanticorps dirigés contre l’insuline et les anticorps dirigés contre l’antigène des îlots 2 sont plus fréquents chez les patients atteints d’HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) et des anticorps anti - acide glutamique décarboxylase chez les patients présentant des génotypes HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Dans le même temps, plusieurs types d'autoanticorps sont plus souvent présents chez les patients plus jeunes, tandis que la présence d'un type d'autoanticorps est plus caractéristique des patients atteints de diabète auto-immunitaire latent chez l'adulte. La prévalence la plus élevée d'anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique est observée chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 (65% et plus), mais elle est également élevée chez les patients atteints de diabète de type 2. Ainsi, la détermination des anticorps anti-acide glutamique décarboxylase permet d’identifier la plupart des cas d’auto-immunité, s’ils sont utilisés comme seul marqueur chez la population adulte.

Insulinothérapie dans le diabète auto-immun

Habituellement, la plupart des patients non diagnostiqués cliniquement avec un diabète de type 1, mais positifs pour les marqueurs auto-immuns, ont besoin d'un traitement par insuline après quelques années. Chacun des marqueurs, anticorps dirigés contre les cellules des îlots, anticorps dirigés contre l’antigène de l’îlot 2, anticorps dirigés contre l’acide glutamique décarboxylase, est un facteur pronostique pour l’apparition de l’insulinothérapie dans les 3 prochaines années à partir du moment de la maladie (> 70%). Dans le cas de la présence d'anticorps anti-acide glutamique décarboxylase, cette probabilité augmente à 92%. Les auto-anticorps dirigés vers la région COOH-terminale de GAD 65 présentent la plus grande spécificité en ce qui concerne le pronostic de l'insulinothérapie (99,4%). La question de la nécessité d'un traitement par insuline chez les patients atteints de diabète auto-immunitaire latent chez l'adulte immédiatement après sa détection reste ouverte. À l'heure actuelle, il n'existe que peu de données sur l'innocuité des cellules β au début de l'insulinothérapie chez les patients LADA.

C-peptide en tant que mesure de la fonction des cellules β

L'insuline est synthétisée sous forme de proinsuline dans le réticulum endoplasmique des cellules β. Dans les granules, le peptide est clivé en un peptide C (un peptide de liaison constitué de 31 acides aminés) et en une insuline libre (51 acides aminés). Chez les personnes en bonne santé, une augmentation de la glycémie provoque la sécrétion de la même quantité de C-peptide et d'insuline. Dans la circulation, les niveaux d'insuline sont bas car l'insuline est rapidement absorbée et environ la moitié de sa quantité va directement au foie en contournant la circulation. La demi-vie de l'insuline en circulation est d'environ 30 minutes avant qu'elle ne soit excrétée dans les urines. Sur cette base, le peptide C est le marqueur préféré pour la production d’insuline endogène. De plus, l'introduction d'insuline exogène n'interfère pas avec la détermination du peptide C.

La fonction des cellules β chez les personnes en bonne santé et les patients diabétiques

Chez les personnes en bonne santé, la sécrétion d'insuline est biphasique. La première phase de la sécrétion d’insuline débute immédiatement après l’ingestion de glucose ou d’aliments et atteint son maximum en 2-3 minutes. La deuxième phase de la réponse à l'insuline débute environ 2 minutes après le début de la stimulation, mais ne peut être détectée que lorsque la première phase de la réponse est réduite. Cette deuxième partie de la réponse à l’insuline dure environ 1 heure ou aussi longtemps que dure le stimulus. La caractéristique dominante du diabète de type 2 est la perte de la première phase de la sécrétion d’insuline et la violation de la seconde phase de la sécrétion. Une autre caractéristique du diabète de type 2 est la résistance à l'insuline périphérique. Tant qu'il est possible de compenser la résistance à l'insuline en augmentant la production d'insuline, la tolérance au glucose est maintenue. Lorsque les capacités compensatoires sont épuisées, une tolérance au glucose altérée ou un diabète de type 2 se développe.
Chez les patients atteints de diabète de type 1, les manifestations cliniques de la maladie observent une infiltration de leucocytes autour des îlots, appelée insulite, et la destruction de cellules β à des degrés divers, ce qui indique la nécessité d'introduire de l'insuline exogène.
Une étude a montré que les patients LADA présentaient un degré similaire de résistance à l'insuline, mais une violation plus prononcée de la réponse maximale à l'insuline à l'arginine que chez les patients atteints de diabète de type 2. Sur cette base, il a été suggéré que LADA se caractérise par un défaut de sécrétion d’insuline et une résistance accrue à celle-ci.
Chez les personnes en bonne santé, la concentration de peptide C sur un estomac vide est faible et augmente à des valeurs différentes à mesure que le taux de glucose dans le sang augmente. Par conséquent, le peptide C standard à jeun est souvent utilisé pour détecter le niveau de sécrétion basale d'insuline. Cependant, cet indicateur n’est pas très pratique pour une utilisation chez des patients extérieurs à la clinique, menant une vie active. Cela a incité les auteurs à rechercher des différences entre les niveaux de peptide C sur un estomac vide et sur des échantillons prélevés au hasard tout au long de la journée chez des patients avec ou sans marqueurs auto-immuns. Il s'est avéré que chez les patients porteurs de marqueurs auto-immuns, les taux de peptide C pris à jeun et pendant la journée étaient légèrement différents. Parallèlement, chez les patients sans marqueur auto-immunitaire, les cellules β ont réagi en augmentant la sécrétion d'insuline lors de la prise de nourriture. L'analyse de la courbe caractéristique a montré que la concentration de C-peptide dans les échantillons prélevés au cours de la journée (non à jeun), égale à 0,30 nmol / l, constitue le point de séparation permettant d'identifier le diabète auto-immun. La valeur prédictive du test pour la détection du diabète auto-immun en termes de niveau de peptide C jusqu'à 0,30 nmol / l est de 94% et la sensibilité du test sur la courbe caractéristique est de 65%.

Facteurs pronostiques des modifications de la fonction des cellules β après le diagnostic

Au début du développement du diabète auto-immun chez les enfants, par rapport aux patients adultes, la masse de cellules β est plus faible et une diminution marquée du taux de C-peptide est observée. Des paramètres tels que l'âge, le sexe, le taux d'hémoglobine glyquée, le type HLA et les auto-anticorps ont été utilisés pour surveiller la dégradation de la fonction des cellules β, et des tentatives ont été faites pour décrire ce processus à l'aide de formules mathématiques. Après le début du traitement par insuline, de nombreux patients présentent une rémission, mais après un an, la plupart d’entre eux détériorent davantage la fonction des cellules β. Chez les patients adultes, des taux élevés d'anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique, ainsi que des taux faibles ou moyens de peptide C au début de la maladie, sont des facteurs de risque pour la baisse de la concentration du peptide C à des valeurs faibles (100 millions).
La détermination du niveau de peptide C au cours de la journée permet un diagnostic différentiel du diabète auto-immunitaire et du diabète non auto-immunitaire. Le diabète auto-immun est caractérisé par un faible taux de peptide C (Inscrivez-vous à la newsletter:

Prédisposition génétique au diabète de type 2. Profil de base. L'étude des polymorphismes dans les gènes: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Au moins 3 heures après le dernier repas. Vous pouvez boire de l'eau sans gaz.

L'étude des polymorphismes dans les gènes:

• KCNJ11 (canal potassique ATP-dépendant, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (facteur de transcription gamma PPAR, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (facteur de transcription 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (facteur de transcription 7, IVS4, G> T), rs12255372

Le diabète de type 2 survient dans 85 à 90% des cas de toutes formes de diabète, généralement chez les personnes de plus de 40 ans. Dans l’étiologie de cette maladie, la prédisposition héréditaire joue un rôle important, alors que la grande majorité des personnes atteintes de ce type de maladie ont un excès de poids.

Actuellement, plus de 20 gènes différents sont connus, dont des polymorphismes pouvant prédisposer des facteurs de risque pour le développement de cette maladie. Cependant, les données sur la plupart de ces options ne sont pas toujours confirmées par diverses études et se contredisent souvent. Dans ce panel, nous étudions les polymorphismes associés à l'apparition du diabète sucré de type 2, définis sur de grands échantillons de différentes populations.

L’identification des marqueurs génétiques du risque de diabète sucré de type 2 permet de mieux comprendre le mécanisme pathologique principal du développement de cette maladie et, en conséquence, de choisir le traitement optimal pour la maladie, ainsi que d’utiliser les données obtenues pour la prévention du diabète de type 2 chez des personnes en bonne santé.

Facteurs de risque pour le développement du diabète de type 2:

• obésité et faible activité physique;
• pathologie du métabolisme glucidique, dyslipidémie;
• prédisposition héréditaire au diabète sucré de type 2;
• maladies du pancréas dues à l'exposition à des facteurs congénitaux ou acquis (hémochromatose, fibrose cellulaire, inflammation aseptique, infection, traumatisme, cancer, résection);
• utilisation de contraceptifs oraux, de glucocorticoïdes et d’autres hormones;
• la grossesse
• hypertension artérielle, athérosclérose.

L'étude permet d'évaluer le risque d'hyperglycémie, de diabète de type 2 et de prévenir la maladie par des mesures préventives appropriées.

La détermination de la séquence nucléotidique des locus génétiques correspondants est réalisée par la méthode du pyroséquençage en utilisant des réactifs et du matériel de Qiagen (Allemagne).

• valeur pronostique élevée des facteurs de risque détectés;
• exactitude de la détermination du génotype;
• l'analyse de la présence de mutations suffit à passer 1 fois dans ma vie.

Indications pour l'étude:

• Histoire familiale lourde de diabète de type 2;
• en présence d'hyperglycémie dans le passé;
• hyperglycémie à jeun;
• hyperglycémie pendant la grossesse (diabète de grossesse);
• l'obésité;
• Le patient appartient à des groupes raciaux et ethniques présentant une incidence élevée de diabète.

Diabète sucré insulino-dépendant

Le diabète sucré insulinodépendant (DID) est une maladie auto-immune qui se développe avec une prédisposition héréditaire à celle-ci sous l'action de facteurs environnementaux (infection virale?, Substances cytotoxiques?).

Les facteurs de risque suivants de développement du DSID augmentent les facteurs de risque de développer une maladie:

* l'hérédité accablée de diabète;

* maladies auto-immunes, principalement endocriniennes (thyroïdite auto-immune, insuffisance chronique du cortex surrénalien);

infections virales qui provoquent une inflammation des îlots de Langerhans (insulite) et des lésions (cellules ß).

Facteurs génétiques et marqueurs

Actuellement, le rôle du facteur génétique en tant que cause du diabète sucré est enfin prouvé. C'est le principal facteur étiologique du diabète.

Le DSID est considéré comme une maladie polygénique basée sur au moins 2 gènes diabétiques mutants sur le chromosome 6. Ils sont associés au système HLA (D-locus), qui détermine la réponse individuelle, déterminée génétiquement, de l'organisme et des cellules? À divers antigènes.

L’hypothèse d’une hérédité polygénique du DSID suggère qu’il existe deux gènes mutants (ou deux groupes de gènes) qui, par des moyens récessifs, héritent d’une susceptibilité à une lésion auto-immune de l’appareil insulaire ou à une sensibilité accrue des cellules? À des antigènes viraux ou à une immunité antivirale plus faible.

La prédisposition génétique au DSID est associée à certains gènes du système HLA, considérés comme des marqueurs de cette prédisposition.

Ces dernières années, l'idée a été développée que, outre les gènes du système HLA (chromosome 6), le gène codant pour la synthèse de l'insuline (chromosome 11) participe également à la transmission héréditaire de l'IDDM. gène codant pour la synthèse de la chaîne lourde d'immunoglobuline (chromosome 14); le gène responsable de la synthèse de la chaîne ß du récepteur des cellules T (chromosome 7), etc.

Chez les personnes ayant une prédisposition génétique au DSID, la réponse aux facteurs environnementaux a été modifiée. Ils ont affaibli l'immunité antivirale et sont extrêmement susceptibles aux dommages cytotoxiques des cellules β par des virus et des agents chimiques.

Infection virale

L'infection virale peut être un facteur provoquant le développement d'un DSID. Les infections virales suivantes précèdent l’occurrence la plus fréquente d’une clinique de DSID: la rubéole (le virus de la rubéole a un tropisme pour les îlots du pancréas, s’accumule et peut se répliquer en eux); Virus Coxsackie B, virus de l'hépatite B (peut se répliquer dans l'appareil insulaire); épidémie d'oreillons (un à deux ans après l'épidémie d'oreillons, l'incidence du DSID chez les enfants augmente considérablement); mononucléose infectieuse; cytomégalovirus; virus de la grippe et autres virus: le rôle de l’infection virale dans le développement du DSID est confirmé par le caractère saisonnier de la morbidité (les cas de DSID nouvellement diagnostiqués chez l’enfant se produisent souvent en automne et en hiver, avec une incidence en octobre et janvier); détection de titres élevés d'anticorps dirigés contre des virus dans le sang de patients atteints de DSID; détection utilisant des méthodes d'immunofluorescence pour l'étude des particules virales dans les îlots de Langerhans chez des personnes décédées du DSID. Le rôle de l'infection virale dans le développement du DSID est confirmé par des études expérimentales. MI Balabolkin (1994) indique qu'une infection virale chez les personnes présentant une prédisposition génétique au DSID est impliquée dans le développement de la maladie de la manière suivante:

* provoque des lésions aiguës des cellules β (virus Coxsackie);

* conduit à la persistance du virus (infection congénitale à cytomégalovirus, rubéole) avec le développement de réactions auto-immunes dans le tissu des îlots.

Sur le plan pathogénique, il existe trois types de DSID: induit par le virus, auto-immunitaire, induit par le mélange auto-immuno-virus.

La première étape est une prédisposition génétique due à la présence de certains antigènes du système HLA, ainsi que des gènes 11 et 10 chromosomes.

La deuxième étape est l’initiation de processus auto-immuns dans les cellules β des îlots sous l’influence de virus pancréatropiques, de substances cytotoxiques et de tout autre facteur inconnu. Le moment le plus important à ce stade est l’expression des cellules antigènes HLA-DR et de la glutamate décarboxylase, associées à leur transformation en auto-antigènes, ce qui entraîne le développement d’une réponse auto-immune du corps.

La troisième étape est l’étape des processus immunologiques actifs avec la formation d’anticorps dirigés contre les cellules β, l’insuline, le développement d’une insulite auto-immune.

La quatrième étape est une diminution progressive de la sécrétion d'insuline, stimulée par le glucose (phase 1 de la sécrétion d'insuline).

Cinquième stade - diabète cliniquement manifeste (manifestation du diabète sucré). Cette étape se développe lors de la destruction et de la mort de 85 à 90% des cellules β. Selon Wallenstein (1988), cela détermine toujours la sécrétion d'insuline résiduelle et les anticorps ne l'affectent pas.

Chez de nombreux patients, après l'insulinothérapie réalisée, la maladie est en rémission («lune de miel diabétique»). Sa durée et sa gravité dépendent du degré d'endommagement des cellules β, de leur capacité à se régénérer et du niveau de sécrétion d'insuline résiduelle, ainsi que de la gravité et de la fréquence des infections virales associées.

La sixième étape est la destruction complète des cellules β, l'absence totale de sécrétion d'insuline et de peptide C. Les signes cliniques du diabète sucré sont repris et l'insulinothérapie redevient nécessaire.

Marqueurs génétiques du diabète

Actuellement, la messagerie instantanée est en tête dans la structure des causes de décès dans le monde [1]. Outre l'importance mondiale des maladies cardiovasculaires en général et de l'infarctus du myocarde en particulier, il existe une autre maladie grave du diabète de type 2 de civilisation. Selon les données du registre fédéral du diabète de la Fédération de Russie, au 31 décembre 2016, il y avait 4 millions de patients atteints de diabète de type 2, selon les données de la Fédération internationale du diabète, cet indicateur atteignait 8,5 millions de patients. Parmi les causes de décès chez les patients atteints de diabète de type 2, il y a tout d'abord les maladies cardiovasculaires, y compris l'IM [2; 3]. Étant donné que le diabète de type 2 et les cardiopathies congénitales sont considérés comme des maladies commensales, on suppose qu'il existe des gènes communs responsables du développement de ces pathologies. Les résultats de GWAS sur l'association de certains SNP à des maladies, notamment le diabète de type 2 et l'IM, suggèrent le rôle des gènes correspondants dans la pathogenèse de ces maladies. Et en conséquence, ils fournissent la base pour la deuxième étape de la recherche afin de déterminer la contribution totale et la signification de chaque gène candidat dans la pathogenèse de ces maladies [4-6].

Objet: analyser les données modernes relatives à la recherche scientifique consacrée à la recherche de marqueurs génétiques du risque de développer un MI, une CHD chez des patients atteints de diabète de type 2 [7; 8].

Le stress oxydatif est un déséquilibre dans le système prooxydant-antioxydant avec une évolution en faveur des prooxydants. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui appartiennent principalement aux prooxydants, dans des conditions d'insuffisance du système antioxydant endogène (AOS), ont un effet néfaste sur l'endothélium vasculaire en raison de la dégradation accélérée de l'oxyde nitrique endothélial (NO), activent le système sanguin procoagulant, avoir un effet néfaste sur les cardiomyocytes, contribuant à l'activité arythmogène du myocarde. Il apparaît donc clairement que le stress oxydatif joue un rôle important dans la pathogenèse de l'infarctus du myocarde, des complications tardives du diabète, principalement du diabète vasculaire. En conséquence, les études consacrées à l'étude des gènes codant pour les enzymes AOS sont très pertinentes et revêtent de multiples facettes, souvent contradictoires [9–11]. Le gène SOD3 est l’un des gènes les plus précieux en la matière. Ce gène, situé dans le locus du chromosome 4 (4q21), code la formation de superoxyde dismutase extracellulaire (EC-SOD), l’un des principaux enzymes antioxydants extracellulaires, dans les vaisseaux sanguins associés à la surface des cellules endothéliales et à la matrice extracellulaire. Le polymorphisme le plus étudié du gène SOD3 rs699473, qui se situe dans le deuxième exon du gène et conduit au remplacement de l'arginine par la glycine à la 213ème position de la chaîne polypeptidique (Arg213Gly). Ce fait n'est pas dû à l'activité enzymatique dégradée, mais à la liaison réduite de SOD3 à la surface cellulaire. Un certain nombre d'études ont montré que les porteurs du polymorphisme Arg213Gly du gène SOD3 étaient 1,5 fois plus susceptibles de développer une coronaropathie que dans le groupe témoin [12]. Et dans l'étude DIABHYCAR, les auteurs ont évalué l'association du gène SOD3 avec l'infarctus du myocarde et la mortalité (cardiovasculaire et générale) chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans l'étude, 3137 participants étaient enregistrés avec un diabète de type 2. La durée de l'observation était de 5 ans. Les scientifiques ont étudié six polymorphismes mononucléotidiques dans le locus SOD3. Ils ont montré que l'allèle T rs2284659 est inversement corrélé au développement de l'infarctus du myocarde et à la mortalité totale. Ainsi, dans cette étude, l’allèle T rs2284659 du promoteur SOD3 était associé à une évolution cardiovasculaire plus favorable chez les patients atteints de diabète de type 2 [13]. Dans une étude menée au Royaume-Uni, l'association des SNP rs4880 du gène SOD2 au risque de maladie coronarienne chez les patients atteints de diabète de type 2 a été évaluée, les auteurs ont démontré cette association, mais uniquement chez les femmes atteintes de diabète de type 2 [14].

Dans l'un des travaux, une analyse de l'association du polymorphisme du gène TXNRD2 avec le développement de MI sur le fond du diabète de type 2 a été réalisée. TXNRD2 est un gène qui code pour la thiorédoxine réductase 2 mitochondriale, qui fait partie du système antioxydant de l'organisme. Les auteurs ont analysé 972 patients atteints de diabète de type 2, dont 811 avaient des comorbidités telles que la coronaropathie et 161 patients avaient déjà été diagnostiqués avec un infarctus du myocarde. La durée de l'observation était de 10 ans. Trois SNP rs1548357, rs4485648 et rs5748469 du gène TXNRD2 ont été étudiés. Il a été conclu que le polymorphisme RS1548357 du gène TXNRD2 est associé au développement d'un MI dans le contexte du diabète de type 2 [15].

De nombreuses études génétiques sont consacrées au métabolisme des lipides, car il s’agit de l’un des principaux mécanismes de formation des MCV. L'une des études, menée dans 27 institutions au Brésil, portait sur 386 patients atteints de diabète de type 2 et d'infarctus du myocarde. Le but de cette étude était d’étudier l’association de polymorphismes de gènes du métabolisme lipidique, ce qui pourrait indiquer le risque de développer un IM chez les patients atteints de diabète de type 2. En conséquence, les cibles ont été testées pour les marqueurs génétiques suivants: séquences non codantes APO A1 (A / G -75 et C / T +83) et APO C3 (C / G 3'UTR), CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) et 2 variants LCAT Arg (147) et Tyr (171). La principale conclusion de ce travail est que D9N (rs1801177) est largement associé au développement de MI (ou = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Cela s'explique par le fait que le polymorphisme du D9N est associé à une augmentation des taux de triglycérides (TP), des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), à de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL) [16]. Dans une autre étude, les auteurs ont montré une association du polymorphisme 192del2 du gène IGF1, indirectement impliqué dans le développement de l’athérosclérose vasculaire due à l’initiation de la réponse inflammatoire, car il est responsable de l’adhérence des leucocytes sur l’endothélium vasculaire, avec une incidence plus élevée de MI dans le diabète de type 2. Il est à noter qu'un autre gène jouant un rôle important dans le métabolisme des lipides est le gène de la lipoprotéine lipase E (APO E). Ce gène est situé sur le chromosome 19q13.2, consiste en 299 acides aminés, il en existe trois allèles (isoformes), c’est: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) et epsilon4 (ε4). Les différences entre les trois allèles résident dans l'emplacement de l'arginine et de la cystéine (112 et 158) dans la chaîne des acides aminés. Ainsi, le gène APO E possède trois types de formes, APOE-ε2 (cys112 et cys158), ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 et ε4 / ε4. Dans l’une des dernières méta-analyses sur le métabolisme lipidique, l’association du polymorphisme du gène APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) a été évaluée avec le risque de développer une cardiopathie ischémique chez les patients atteints de diabète de type 2. Les auteurs ont montré l'association de APOE ε4 (ε3 / ε3 et ε4 / ε3; ε4 / ε3 et ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε2 / ε2; ε4 allèle et allèle ε3) avec un risque accru de CHD chez les patients atteints de diabète de type, alors que pour la mutation ε2 cette association n’a pas été confirmée. Dans une étude menée en Fédération de Russie, les auteurs ont évalué le rôle du gène APO E chez des patients atteints d'un IM (avec élévation du segment ST), sans se focaliser sur la présence / l'absence de comorbidités telles que le diabète de type 2. En conséquence, les chercheurs ont confirmé l'association du gène APO E, à savoir son allèle ε4 (arg112 et arg158), avec une évolution et un pronostic défavorables de l'IM. Ainsi, nous pouvons conclure que le polymorphisme D9N du gène LPL, le polymorphisme 192del2 du gène IGF1, APOE ε4, peuvent être des marqueurs utiles du risque de développer un MI et une CHD dans le diabète de type 2 [17-19].

On sait depuis longtemps qu'il existe des formes de diabète sucré dans la pathogenèse desquelles des anomalies génétiques dans la fonction des cellules β sont cruciales. Un exemple frappant est le diabète de MODY, qui compte actuellement plus de 13 formes. MODY3 est l'une des formes les plus courantes de diabète MODY, dans la pathogenèse de laquelle se trouve des mutations dans le gène du facteur nucléaire hépatocytes 1A (HNF1A). Et la mutation la plus fréquente du gène HNF1A dans la population russe, qui provoque le développement de MODY3, est p.p291fs, pour laquelle E.A. Sichko avec des co-auteurs. Des collègues étrangers ont quant à eux abordé le rôle du gène HNF1A. Ils ont étudié l'association du polymorphisme du gène HNF1A avec le développement de MI, AH, de la dyslipidémie et du diabète de type 2. Et ils ont obtenu des résultats intéressants indiquant que HNF1a est un gène de susceptibilité commun à la fois pour l'hypertension et la dyslipidémie, ainsi que pour l'IDM et le diabète de type 2. Ceci confirme le rôle important de ce gène dans la pathogenèse de ces maladies et nécessite des études complémentaires [20; 21].

Un certain nombre d'études récentes ont été consacrées à l'implication des miARN dans le développement du diabète de type 2 et des MCV. Cela est dû au fait que les miARN sont à la base de nombreux processus physiopathologiques de développement de ces pathologies. Les microARN sont une classe distincte de molécules d'ARN qui jouent un rôle crucial dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression de 30% de tous les gènes humains. De plus, les miARN sont déterminés dans divers fluides biologiques du corps humain, ce qui rend difficile le diagnostic et la prévision des résultats. Recherche active visant à étudier le miARN chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de MCV [22]. Dans une étude, les auteurs ont identifié 9 siARN: miARN-1, miARN-21, miARN-26a, miARNmi-27, miARN-33a, miARN-33b, miARN-133a, miARN-133b, miARN-208 chez 42 patients atteints de diabète de type 2 type, divisé en 2 groupes en fonction de la présence ou de l’absence de maladie coronarienne diagnostiquée. Dans le même temps, des différences statistiquement significatives entre les deux groupes ont été obtenues en fonction de l'expression de miARN-21, miARN-26a, miARN-27a. Dans le groupe de patients atteints de coronaropathie, l'expression des miRNA-21 et siRNA-27a a été augmentée et dans le groupe des patients sans coronaropathie, l'expression de miARN-26a a été réduite. Les résultats de cette étude sont le stade initial de détection de miARN spécifiques impliqués dans le développement de complications cardiovasculaires dans le diabète de type 2 [23-25].

Le polymorphisme du gène TCF7L2 mérite une attention particulière. Ce gène joue un rôle clé dans la formation du dysfonctionnement des cellules β et, par conséquent, dans le développement du diabète de type 2, qui a été démontré dans de nombreuses populations d'Amérique, d'Europe, d'Asie et de Russie. Cela s'explique par le fait que le gène TCF7L2 code pour un récepteur nucléaire de la β-caténine, qui est un activateur de la voie de signalisation Wnt. Cette voie de signalisation joue un rôle majeur dans le développement, la division et la différenciation normaux de nombreuses cellules, y compris les cellules β du pancréas. Des scientifiques ont également évalué l'association du polymorphisme rs7903146 ​​du gène TCF7L2 et du gène CDKN2A / B rs10811661, qui participe également à la pathogenèse du diabète de type 2 chez des patients atteints de diabète de type 2 et de MI. En ce qui concerne le polymorphisme rs10811661 du gène CDKN2A / B, les données sont contradictoires. Dans la population chinoise, des scientifiques ont montré une association de ce polymorphisme chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'IHD, mais cette relation n'a pas été confirmée [26- 28]. En ce qui concerne le polymorphisme rs7903146 ​​du gène TCF7L2 dans une étude menée en Russie, l'association de ce polymorphisme avec l'ID et le diabète de type 2 chez la femme a été confirmée [29; 30]. UCP2 est une protéine de découplage mitochondriale, c'est-à-dire la protéine qui divise la phosphorylation oxydative et la synthèse de l'ATP. Elle appartient au groupe MACP (protéines mitochondriales - porteurs d'anions). Ce gène est situé sur le chromosome 11q13. Un certain nombre d'études ont prouvé son rôle dans le développement du diabète sucré, de l'obésité et de l'hypertension artérielle. Les auteurs de l'une des études ont posé une tâche encore plus difficile et ont évalué la survie des patients atteints de diabète de type 2 après un infarctus du myocarde en utilisant l'évaluation G-866A (rs659366) du polymorphisme du gène UCP2. Il a été rapporté que les patients porteurs du gène UCP2 –866 de génotype AA présentaient des taux de survie inférieurs à ceux des génotypes GG / GA [31–33].

Un peu plus d'une douzaine d'études ont été consacrées au rôle du gène de l'adiponectine (ADIPOQ) dans la pathogenèse du diabète de type 2 et des MCV. L'adiponectine est une hormone produite uniquement par les adipocytes, impliquée dans le métabolisme des lipides et du glucose, ayant des effets anti-athérogènes et anti-inflammatoires. Les plus étudiés et applicables dans ce contexte sont les deux SNP de ce gène - rs2241766 (polymorphisme T / G) et rs1501299 (polymorphisme G / T). Dans l'une de ces études, l'objectif des auteurs était de démontrer le rôle de deux SNP (+ 45T> G et +276 G> T) dans le développement de la maladie coronarienne chez des patients atteints de diabète de type 2. À la fin de l’étude, les auteurs ont montré que le polymorphisme +276 G> T (rs1501299) est un facteur de risque pour le développement de la maladie coronarienne chez les patients atteints de diabète de type 2. Bien que, dans une autre étude menée en Europe plusieurs années auparavant, les auteurs n’aient pas prouvé cette relation. Dans deux études menées en Iran, les auteurs ont montré une relation entre rs2241766 et rs1501299 ADIPOQ avec un risque accru de maladie coronarienne chez les patients atteints de diabète de type 2. En outre, une méta-analyse a été réalisée, incluant douze études publiées, 3996 patients atteints de diabète de type 2 et 8876 personnes en tant que groupe témoin. Les auteurs ont noté que le SNP rs1501299, au contraire, réduisait le risque de maladie coronarienne chez les patients atteints de diabète de type 2 et que le SNP rs2241766 augmentait le risque de développer une maladie coronarienne dans la population de race blanche. Cependant, les auteurs affirment que toutes les données analysées dans cette méta-analyse sont plutôt contradictoires et ambiguës, ce qui confirme la nécessité de nouvelles études pour évaluer le rôle des deux SNP considérés du gène de l'adiponectine dans le développement des complications macrovasculaires du diabète de type 2. Des collègues des États-Unis ont également mené une étude sur la relation entre le polymorphisme du récepteur 1 de l'adiponectine (ADIPOR1) et le risque de développer une coronaropathie chez les patients atteints de diabète de type 2 et ont ainsi démontré qu'ADIPOR1 était un facteur de risque de coronaropathie chez ce groupe de patients [34-36].

Certaines des études récentes qui méritent l'attention sont consacrées au gène GLUL. Ce gène, situé sur le chromosome 1q25, code pour la glutamine synthétase, responsable de la formation de la glutamine à partir d'ammoniac et d'acide glutamique. La glutamine exerce de nombreuses fonctions dans le corps humain, notamment l'inhibition de l'apoptose, la prolifération cellulaire, la sécrétion d'insuline par les cellules des îlots pancréatiques. Deux études menées au Royaume-Uni et en Italie ont confirmé l'association du gène SNUL rs10911021 du gène GLUL avec le risque de développer un DHI dans le diabète de type 2 [37; 38].

Les auteurs d'une étude menée en Sibérie se sont fixé pour objectif d'identifier des marqueurs génétiques permettant d'évaluer l'efficacité du traitement par la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2. Mais à la fin de l'observation, les chercheurs ont pu conclure que la présence du génotype C / C du marqueur polymorphe rs11212617 du gène ATM était associée à une incidence élevée de CHD et de MI [39]. Dans une étude menée en Asie du Sud, les auteurs ont évalué le rôle de la lectine de liaison au mannose (MBL), qui joue un rôle important dans l'activation du système du complément, en tant que marqueur de complications vasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2. L'étude comprenait 168 patients, la durée du suivi était de 7,5 ans. Prouvé que le génotype O / O de MBL est associé à une MCV. Cette étude confirme le rôle de la MBL dans le développement de complications vasculaires dans le diabète de type 2 et nécessite des observations plus importantes dans différentes populations [40].

Certaines études ont porté sur l’étude de la vitamine D dans le contexte du diabète de type 2 et des cardiopathies ischémiques. Par exemple, dans une étude menée en Norvège, l’effet du rs7968585 du polymorphisme des récepteurs de la vitamine D (VDR) sur le diabète de type 2, l’IDM, le cancer et la mortalité totale a été évalué. Les auteurs ont montré une association de rs7968585 avec le développement du diabète de type 2 et, éventuellement, avec le développement d'un MI. Ces travaux montrent qu'il est utile de mener de nouvelles études dans ce sens, afin de préciser le degré de contribution de ce SNP à la prévision du risque de complications cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 [41]. Un certain nombre de travaux sont consacrés au rôle de diverses interleukines dans la pathogenèse du diabète de type 2 et des MCV. Il convient de noter deux études sur la relation entre le polymorphisme rs187238 (G (-137) C) du gène IL-18 et le polymorphisme rs1800795 (G (-174) C) du gène IL-6 avec le risque de développer une MCV chez des patients atteints de diabète de type 2. Les deux interleukines étudiées, IL-6 et IL-12, font partie des principales cytokines pro-inflammatoires, qui jouent un rôle crucial dans les processus inflammatoires. En conséquence, dans l'une ou l'autre étude, l'interrelation du polymorphisme du gène IL-6 (rs1800795) et de l'IL-18 (rs187238) présentant un risque élevé de développer une maladie cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 a été prouvée [42; 43]. En conclusion, il est nécessaire de noter un travail en cours de réalisation en Italie. Cette étude comprenait 5 000 patients atteints de diabète de type 2, la durée de l'observation étant de 5 ans. Objectif: trouver de nouveaux marqueurs génétiques de la mortalité et des événements vasculaires majeurs chez les patients atteints de diabète de type 2. Sans aucun doute, les résultats obtenus seront d'une grande importance dans cette direction [44].

Conclusion: cette revue de littérature montre à quel point le sujet de l'association des marqueurs génétiques du diabète de type 2 et de l'IM est pertinent dans le monde. Les données obtenues sont contradictoires, nécessitent une confirmation ou une réfutation, qui ne peut être obtenue que par de nouvelles recherches, ce qui constitue une valeur globale.. Après tout, plus les associations de marqueurs génétiques de maladies seront confirmées, plus l'évaluation du génome humain individuel sera informative, ce qui aidera à déterminer le risque génétique individuel, à prévenir le développement de maladies et à devenir le fondement de la création de nouveaux médicaments.