Types de pilules antidiabétiques

• Diagnostics

Il existe six types de médicaments hypoglycémiques en comprimés, ainsi que leurs combinaisons toutes faites, qui ne sont utilisés que dans le diabète de type 2:

Biguanides (metformine)

Les biguanides comprennent un médicament appelé metformine. Il est utilisé comme médicament hypoglycémique depuis 1994. Il s’agit de l’un des deux médicaments anti-hypoglycémiants les plus couramment prescrits (le second est le sulfamides, voir ci-dessous). Il réduit le flux de glucose du foie dans le sang et augmente également la sensibilité à l'insuline des tissus insulino-dépendants. Les comprimés contiennent 500, 850 ou 1 000 mg du médicament. Dose initiale - 1 table. (500, 850 ou 1000 mg). Après 10-15 jours, la dose du médicament augmente de 1 table. si nécessaire. La dose d'entretien est habituellement de 1,7 g / jour, prescrite 1 à 2 fois par jour et au maximum de 2,55 à 3,0 g / jour. Il est généralement pris 2 fois par jour, mais certains médicaments sont pris une fois par jour. Il devrait être pris pendant ou après un repas. Il entre dans le réseau des pharmacies sous différents noms que les fabricants lui attribuent:

Bagomet (Argentine) - action prolongée, 850 mg / tablette.

Gliformin (Gliformin) (Russie, JSC Akrikhin) - 500, 850 et 1000 mg / onglet.

Glucophage (Glucophage) (France) - 500, 850 et 1000 mg / onglet.

Glucophage Long (Glucophage Long) (France) - action prolongée, 500 mg / onglet.

Siofor (Allemagne) - 500, 850 et 1000 mg / onglet.

Formétine (Formetin) (Russie, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 et 1000 mg / tab.

Outre le fait que la metformine réduit le taux de glucose dans le sang, elle présente également les qualités positives suivantes:

Faible risque d'hypoglycémie

Réduit le niveau de graisses dans le sang prédisposant à l'athérosclérose

Favorise la perte de poids

Il peut être associé à l'insuline et à tout autre médicament hypoglycémiant s'il n'est pas suffisamment efficace en tant que tel.

La metformine a également des effets indésirables (effets secondaires) qui devraient être discutés avec votre médecin s'il vous a prescrit de la metformine:

Au début du rendez-vous, il peut causer de la diarrhée, des ballonnements, une perte d'appétit et des nausées. Ces phénomènes disparaissent progressivement, mais lorsqu'ils apparaissent, il est recommandé de réduire la dose prescrite pendant un certain temps, jusqu'à ce que ces effets secondaires disparaissent ou diminuent.

Il ne peut pas être pris avec une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou pulmonaire grave, une maladie du foie. Le médicament doit être arrêté en cas de forte détérioration du métabolisme, ce qui nécessite une hospitalisation. En outre, il ne devrait pas être pris avant la prochaine étude radiographique avec un produit de contraste contenant de l'iode.

Cas de développement du coma (acide lactique), quand il a été nommé sans tenir compte des contre-indications

Si vous abusez de l'alcool, prenez certaines drogues cardiaques ou si vous avez plus de 80 ans, la metformine ne vous conviendra probablement pas.

Une administration prolongée de metformine peut entraîner une carence en vitamine B 2, dont il convient de surveiller l'apparition.

Argile

Deux préparations sont appelées glinides: le répaglinide (Novonorm) et le natéglinide (Starlix). Ces médicaments stimulent la production d'insuline par le pancréas. Ils sont particulièrement recommandés pour ceux qui ont une glycémie élevée après les repas et qui sont pris 3 fois par jour avant chacun des repas principaux. Leur association avec les sulfamides n'a pas de sens, car ils agissent de la même manière. Dans la pharmacie, ils sont présentés sous les noms:

Starlix (Starlix) (Suisse / Italie, Novartis Pharma) - natéglinide 60 ou 120 mg / onglet. En règle générale, le médicament est pris immédiatement avant les repas. L'intervalle de temps entre la prise du médicament et la consommation ne doit pas dépasser 30 minutes. Lorsqu'il est utilisé comme seul médicament hypoglycémiant, la dose recommandée est de 120 mg 3 fois par jour. (avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner). Si ce schéma posologique ne permet pas d'obtenir l'effet souhaité, la dose unique peut être augmentée à 180 mg. La correction du schéma posologique est effectuée sur la base d'indicateurs d'HbA1c et de glycémie déterminés, 1 fois en 3 mois, 1 à 2 heures après un repas. Peut être utilisé en association avec la metformine. En cas d'addition de Starlix à la metformine, il est nommé à une dose de 120 mg 3 fois / jour. avant les repas principaux. Si, au cours du traitement par la metformine, la valeur de l'HbA1c se rapproche de la cible, la dose de Starlix peut être réduite à 60 mg 3 fois par jour.

Novonorm (Novonorm) (Danemark, Novo-Nordisk Company) - Répaglinide 0,5, 1,0 ou 2 mg / tab. La dose initiale est de 0,5 mg si le traitement par des médicaments hypoglycémiques préformés n’a pas été précédemment prescrit ou si le taux d’HbA 1 c 3.5 est égal à 1 / 2-1 comprimés 1 fois / jour. Avec une efficacité insuffisante, la dose du médicament est progressivement augmentée. La dose quotidienne moyenne est de 3 comprimés (10,5 mg). La dose quotidienne maximale est de 4 comprimés (14 mg).

Le médicament doit être pris avant les repas, sans mâcher et en buvant une petite quantité de liquide. La dose quotidienne du médicament, jusqu’à 2 comprimés, doit généralement être prise 1 fois / jour. - le matin, avant le petit déjeuner. Des doses plus élevées sont divisées en apport du matin et du soir, c'est-à-dire pris 2 fois par jour. Lorsque vous oubliez une seule prise de médicament, vous devez prendre la pilule suivante à l'heure habituelle, sans augmenter la dose.

Maninil 5 (Maninil 5) (Allemagne, société Berlin Hemi,) - glibenclamide (non micronisé!) 5 mg / tab. La dose initiale du médicament Maninil 5 est de 2,5 mg 1 heure / jour. Le médicament Maninil 5 a pour effet de réduire le taux de sucre au bout de 2 heures et dure 12 heures. Avec une efficacité insuffisante sous contrôle médical, la dose du médicament est progressivement augmentée de 2,5 mg / jour. avec un intervalle de 3 à 5 jours pour atteindre la dose quotidienne nécessaire à la stabilisation du métabolisme des glucides. Augmenter la dose de plus de 15 mg / jour. pratiquement pas accompagnée d'une augmentation de l'effet hypoglycémiant. La fréquence de prise du médicament Maninil 5 - 1-3 fois / jour Le médicament doit être pris 20-30 minutes avant un repas. Maninil 5 est prescrit selon le schéma présenté ci-dessus lors de la substitution d’agents hypoglycémiants ayant un mécanisme d’action similaire, et la préparation précédente est annulée. Lors du remplacement de la metformine, la dose quotidienne initiale est de 2,5 mg. Si nécessaire, la dose quotidienne est augmentée tous les 5 à 6 jours de 2,5 mg pour obtenir une compensation. En l'absence de compensation pendant 4 à 6 semaines, il est nécessaire de résoudre le problème de la thérapie d'association avec des médicaments hypoglycémiques en comprimés d'une autre classe ou de l'insuline (voir les algorithmes de traitement du DT2 ci-dessous). En cas de diminution insuffisante de la glycémie à jeun, la dose peut être divisée en 2 doses - matin et soir, avec un intervalle de 12 heures (généralement 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir).

Diabeton MV (Dabeton MR) (France, société Servier) - un médicament à base de gliclazide à libération modifiée (MV) 60 mg / onglet. La société "Servier" est passée à la production du médicament à une dose de 60 mg / onglet. au lieu de la dose précédemment publiée de 30 mg / onglet, et a commencé sa diffusion en Russie (région de Moscou). Il est préférable de prendre le médicament au petit-déjeuner - avalez-le en entier, sans être mâché ni haché. Le médicament est pris 1 fois par jour.

La dose initiale recommandée pour les adultes (y compris pour les personnes âgées de 65 ans et plus) est de 30 mg 1 fois par jour (1/2 comprimé à 60 mg). En cas de maîtrise adéquate du diabète, le médicament à cette dose peut être utilisé en traitement d'entretien. En cas de contrôle glycémique inadéquat, la dose quotidienne du médicament peut être augmentée régulièrement jusqu'à 60, 90 ou 120 mg. Si vous sautez une ou plusieurs doses du médicament, vous ne devriez pas prendre une dose plus forte lors de la prochaine dose. La dose oubliée devrait être prise le lendemain.

Il est possible d'augmenter la dose au plus tôt après un mois de traitement médicamenteux avec la dose prescrite précédemment. L'exception est lorsque la glycémie n'a pas diminué après 2 semaines de traitement. Dans de tels cas, la dose du médicament peut être augmentée 2 semaines après le début du traitement. La dose quotidienne maximale recommandée du médicament est de 120 mg en 1 réception. 1 comprimé avec une libération modifiée de 60 mg équivaut à 2 comprimés avec une libération modifiée de 30 mg. La présence d'encoches sur les comprimés à 60 mg permet de diviser le comprimé et de prendre une dose quotidienne de 30 mg (1/2 comprimé à 60 mg) et, si nécessaire, à 90 mg (1 comprimé à 60 mg et 1/2 comprimé à 60 mg). Un ajustement de la posologie du médicament en cas d'insuffisance rénale d'intensité légère à modérée n'est pas nécessaire.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russie, JSC Akrikhin) - Glyclazide à libération modifiée (MV) 30 mg / onglet. Les règles de prise et de dosage du médicament sont les mêmes que pour Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / onglet. Après avoir pris le médicament, l’effet hypoglycémique se développe au bout de 1 à 1,5 heure, le maximum d’action - après 2 à 3 heures, la durée d’action - 12 heures. nourriture

Amaril (A maryl) (France, société “Sanofi”) - glimépiride 1, 2, 3 ou 4 mg / tab. Les comprimés doivent être pris entiers et non liquides, pressés avec une quantité suffisante de liquide (environ 1/2 tasse). La dose initiale du médicament est de 1 mg 1 heure / jour. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement (à des intervalles de 1-2 semaines) dans l'ordre suivant: 1-2 -3 -4 -6 -8 -8 mg par jour. La dose efficace du médicament ne dépasse pas, le plus souvent, 4 mg / jour. Dose supérieure à 6 mg / jour. rarement utilisé. En règle générale, la dose quotidienne est prescrite dans une réception, immédiatement avant un petit-déjeuner complet ou, si la dose du matin n'a pas été prise, juste avant le premier repas principal. Il n’existe pas de relation exacte entre les doses d’Amaril et d’autres médicaments hypoglycémiants oraux. Lors du transfert de telles préparations à Amaril, la dose quotidienne initiale recommandée de ces dernières est de 1 mg, même si ces dernières sont transférées à Amaril à partir de la dose maximale d'un autre agent hypoglycémiant oral. En cas de diabète sucré insuffisamment contrôlé, lors de la prise de doses journalières maximales de glimépiride ou de metformine, un traitement peut être instauré avec une association de ces deux médicaments. Dans ce cas, un traitement plus précoce au glimépiride ou à la metformine se poursuit aux mêmes doses et l'administration supplémentaire de metformine ou de glimépiride est débutée à partir d'une faible dose, qui est ensuite ajustée en fonction du niveau cible de contrôle métabolique, jusqu'à la dose quotidienne maximale.

Glemaz (G lemaz) (Argentine, société "QUIMICA MONTPELLIER") - Glimépiride 4 mg / tab. Mode d'emploi, voir Amaril.

Glimépiride (G limepirid e) (Russie, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - Glimépiride à 2, 3 et 4 mg / onglet. Mode d'emploi, voir Amaril.

Diamerid (Russie, JSC Akrikhin) - glimépiride 1, 2, 3 ou 4 mg / onglet. Mode d'emploi, voir Amaril.

Comprimés combinés

Afin de réduire le nombre de pilules prises et d'associations de deux médicaments réduisant le sucre dans une pilule ont été inventés. Il existe des combinaisons préférées de médicaments hypoglycémiants. De nos jours, il est recommandé de prescrire la metformine en tant que médicament hypoglycémiant de départ. En conséquence, c’est précisément la metformine qui s'avère être, en règle générale, une préparation obligatoire du traitement combiné. Il en ressort que les médicaments combinés modernes sont la metformine + un autre médicament hypoglycémique. Ainsi, dans la pharmacie, vous pouvez acheter de la metformine en association avec ces médicaments:

Bagomet plus (Argentine, société «QUIMICA MONTPELLIER») - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformine 500 mg. La dose initiale est généralement d'un comprimé Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ou 500 mg / 5,0 mg 1 heure / jour. Si nécessaire, toutes les 1-2 semaines après le début du traitement, la dose du médicament est corrigée en fonction du taux de glucose dans le sang. Lors du remplacement du traitement d'association précédent par la metformine et le glibenclamide, 1 à 2 comprimés de Bagomet Plus à 500 mg / 2,5 mg ou à 500 mg / 5 mg (selon la dose précédente) sont prescrits 2 fois par jour - matin et soir. La dose quotidienne maximale est de 4 comprimés du médicament (500 mg / 2,5 mg ou 500 mg / 5 mg, soit 2 g de metformine / 20 mg de glibenclamide). Les comprimés doivent être pris avec les repas.

Glibomet (G libomet) (Allemagne, société «Berlin-Chemie») - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformine 400 mg. Dose initiale 1-3 comprimés / jour. avec la sélection progressive ultérieure de la dose efficace pour obtenir une compensation stable de la maladie. Le régime optimal est 2 fois / jour. (matin et soir) en mangeant. La dose maximale de 5 comprimés / jour.

Glucovance (France, MERCK SANTE) - Glibenclamide 2,5 + metformine 500 mg. La dose initiale est de 1 comprimé / jour (2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg). Il est recommandé d'augmenter la dose d'au plus 5 mg de glibenclamide / 500 mg de metformine par jour toutes les 2 semaines ou plus, jusqu'à atteindre la glycémie cible. La dose quotidienne maximale est de 4 comprimés du médicament Glucovans 5 mg / 500 mg ou de 6 comprimés du médicament Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Schéma posologique pour des posologies de 2,5 mg / 500 mg et 5 mg / 500 mg:

- 1 heure / jour, le matin au petit-déjeuner - sur rendez-vous, 1 comprimé par jour;

- 2 fois / jour, matin et soir - sur rendez-vous de 2 ou 4 comprimés par jour.

Schéma posologique pour l'administration de 2,5 mg / 500 mg:

- 3 fois / jour, le matin, l'après-midi et le soir - sur rendez-vous de 3, 5 ou 6 comprimés par jour.

Schéma posologique pour la posologie à 5 mg / 500 mg:

- 3 fois / jour., Le matin, l'après-midi et le soir - sur rendez-vous de 3 comprimés par jour.

Les comprimés doivent être pris avec les repas. Chaque consommation de médicament doit être accompagnée d'un repas avec une teneur en glucides suffisamment élevée pour prévenir l'apparition de l'hypoglycémie. Substitution d'association thérapeutique précédente par la metformine et le glibenclamide: la dose initiale ne doit pas dépasser la dose quotidienne de glibenclamide (ou la dose équivalente d'un autre médicament à base de sulfonylurée) et de metformine, prises auparavant. Dans la vieillesse, la dose est déterminée par l’état de la fonction rénale, qui est évalué régulièrement pendant le traitement. La dose initiale ne doit pas dépasser 1 comprimé de Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Russie, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 2,5 mg de glibenclamide + 400 mg de metformine. En règle générale, la dose initiale est de 1 comprimé Gluconorm 2,5 mg / 400 mg par jour. Toutes les 1-2 semaines après le début du traitement, la dose du médicament est corrigée en fonction du taux de glucose dans le sang. Lors du remplacement du traitement d'association précédent par la metformine et la glibélamida, 1 à 2 comprimés de gluconorme sont prescrits, en fonction de la dose précédente de chaque composant. La dose quotidienne maximale est de 5 comprimés Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russie, JSC Akrikhin) - Gliclazide 40 mg + metformine 500 mg. Le médicament est pris par voie orale pendant ou immédiatement après un repas, généralement 2 fois par jour (matin et soir). La dose initiale est généralement de 1 à 3 comprimés / jour. avec la sélection progressive de la dose pour obtenir une compensation stable de la maladie. La dose quotidienne maximale - 5 comprimés

Amaryl M (Amaryl M) (Corée, Hendok Pharmaceuticals) - Metformine 500 mg + 2 mg de glimépiride (sous forme de Metformine 250 mg enregistrée en Russie + 1 mg de glimépiride, mais non encore fournie). Il est recommandé de commencer par la dose efficace la plus faible et, en fonction du taux de glucose dans le sang, d'augmenter la dose. Dans le même temps, une surveillance appropriée de la glycémie doit être effectuée. Le médicament doit être administré 1 ou 2 fois par jour, avant ou pendant le repas. En cas de transition du traitement combiné avec des comprimés séparés de glimépiride et de metformine, la dose d'Amaryl M ne doit pas dépasser les doses de glimépiride et de metformine que le patient a reçues à ce moment.

Galvus Met (Novartis, Suisse) - Comprimés contenant 50 mg de vildagliptine, 50/850 mg et 50/1000 mg, contenant 500 mg, 50 ou 850 mg de metformine. Lorsque vous utilisez Galvus Met, ne dépassez pas la dose quotidienne maximale recommandée de vildagliptine (100 mg). Pour réduire la gravité des effets secondaires du système digestif, caractéristiques de la metformine, Galvus Met doit être pris au cours des repas.

La dose initiale de Galvus Met avec le traitement par la vildagliptine seule est inefficace: le traitement par Galvus Met peut être démarré avec un comprimé à la dose de 50 mg / 500 mg deux fois par jour et, après évaluation de l'effet thérapeutique, la dose peut être progressivement augmentée.

Dose initiale de Galvus Met en cas d'échec du traitement par la metformine seule: en fonction de la dose de metformine déjà prise, le traitement par Galvus Met peut être démarré avec une posologie unique de 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ou 50 mg / 1000 mg 2 fois / jour

La dose initiale de Galvus Met dans le traitement d'association précédemment administré avec la vildagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés: En fonction des doses déjà prises avec la vildagliptine ou la metformine, le traitement par Galvus Met doit commencer par une pilule aussi proche que possible du traitement existant (50 mg / 500 mg, 50 mg / jour). 850 mg ou 50 mg / 1000 mg, et titré par effet.

Galvus Met ne doit pas être utilisé pour l'insuffisance rénale ou pour l'insuffisance rénale. Lors de l'utilisation du médicament chez les patients âgés de plus de 65 ans, il est nécessaire de surveiller régulièrement la fonction rénale.

Janumet (USA, MSD) - comprimés 50/500 mg, 50/850 mg et comprimés de Sitagliptine + Metformine 50/1000. Il est recommandé de prendre 2 fois par jour avec les repas, en commençant par la dose minimale et en augmentant progressivement (titration) jusqu'à efficacité, afin de minimiser les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine.

Si nécessaire, une augmentation progressive de la dose à 120 mg / jour est possible. Une augmentation supplémentaire de la dose n'augmente généralement pas l'effet. Si la dose quotidienne de Glurenorm ne dépasse pas 60 mg (2 comprimés), vous pouvez l’administrer à une seule réception pendant le petit-déjeuner. Avec la nomination du médicament dans une dose plus élevée, le meilleur effet est obtenu avec la nomination du médicament 2-3 fois / jour. Dans ce cas, la dose la plus élevée doit être prise au petit-déjeuner. Bien que Glyurenorm soit légèrement excrété dans l'urine (5%) et qu'il soit généralement bien toléré en cas d'insuffisance rénale, le traitement d'un patient présentant une insuffisance rénale grave doit être réalisé sous surveillance médicale étroite.

Bloqueurs de DPP-4

Indications principales:

• Diabète de type 2.

Caractéristiques: une classe relativement nouvelle d'antidiabétiques. Les préparations de ce groupe prolongent la durée de "vie" dans le corps de substances spéciales qui stimulent la production d'insuline après un repas. Lorsqu'une personne ne mange pas, ces fonds ne fonctionnent pas et, par conséquent, le risque d'une forte diminution de la glycémie est considérablement réduit.

Les effets indésirables les plus courants sont les réactions allergiques.

Principales contre-indications: intolérance individuelle, diabète de type 1, acidocétose diabétique, grossesse, période d'allaitement, âge jusqu'à 18 ans.

Informations patient importantes:

• Les médicaments sont généralement prescrits pour une longue période, souvent dans le traitement combiné.
• Contrairement à beaucoup d'autres moyens, le traitement du diabète sucré est bien toléré. L'incidence d'événements indésirables dans les études cliniques était comparable à celle observée avec le placebo.
• Plus efficace contre le diabète sucré de type 2 récemment diagnostiqué au cours des premières années de la maladie.
• Appliquer indépendamment du repas 1 fois par jour, sauf la vildagliptine (1 à 2 fois par jour).

Les inhibiteurs de la DPP-4: une analyse comparative de médicaments pour le traitement du diabète de type 2

Le métabolisme de différents inhibiteurs de la DPP-4 diffère (la saxagliptine et la vildagliptine sont métabolisées dans le foie, et la sitagliptine ne l’est pas), en fonction du mode d’élimination et de la posologie.

Le premier sitagliptine, inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), a été approuvé en 2006 en tant que médicament destiné à traiter le diabète ainsi que les modifications du mode de vie. La sitagliptine et le glucophage combinés ont été approuvés par la FDA en 2007. Le deuxième inhibiteur de la DPP-4, la saxagliptine, a été approuvé aux États-Unis à la fois en monothérapie et en association avec la metformine, la sulfonylurée et la thiazolidinedione. L'utilisation de la vildagliptine, un inhibiteur de la DPP-4, a été approuvée en Europe et en Amérique latine, également en association avec la metformine, une sulfonylurée ou une thiazolidinedione. Deux autres inhibiteurs de la DPP-4 sont également disponibles (linagliptine et alogliptine).

Dans cette revue, seuls les trois premiers médicaments (sitagliptine, saxagliptine et vildagliptine) seront pris en compte. Noms commerciaux de ces médicaments: Sitagliptine - Januvia, Saksagliptine - Ongliza, Vildagliptine - Galvus.

Le métabolisme de différents inhibiteurs de la DPP-4 diffère (la saxagliptine et la vildagliptine sont métabolisées par le foie, et la sitagliptine ne l'est pas), ainsi que par la méthode d'élimination et la posologie. Ils sont similaires, mais leur efficacité pour réduire le glucose (HbA 1c), leur profil de sécurité et la tolérance du patient sont excellents.

Comment les inhibiteurs de la DPP-4 réduisent-ils la glycémie? Analyse comparative

L'effet des inhibiteurs de la DPP-4 sur les taux sanguins d'HbA 1c en monothérapie ou en association avec d'autres agents hypoglycémiants oraux a été testé dans plusieurs études d'une durée de 12 à 52 semaines. Les résultats de ces importants essais ont été analysés par Davidson JA, Advancements in diabète: agonistes des récepteurs du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301). sera résumé ici.

Le traitement par la sitagliptine a montré une diminution moyenne de l’hbA 1c de 0,65% après 12 semaines de traitement, de 0,84% après 18 semaines de traitement, de 0,85% après 24 semaines de traitement, de 1,0% après 30 semaines de traitement et de 0,67% % après 52 semaines de traitement.

Le traitement par la saxagliptine a montré une diminution moyenne de l'HbA 1c de 0,43 à 1,17%.

Le traitement par la vildagliptine a montré une diminution moyenne du taux d'HbA 1c de 1,4% après 24 semaines de monothérapie chez un sous-groupe de patients sans traitement oral préalable et après une courte période suivant le diagnostic de diabète sucré.

1. La méta-analyse, qui comprenait des informations sur le traitement du diabète sucré de type 2 avec la sitagliptine et la vildagliptine pendant plus de 12 semaines, comparée au placebo et à d'autres antidiabétiques oraux (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) revue systématique et méta-analyse, JAMA 2007; 298: 194-206 pmid: 17622601) ont montré une diminution de l'HbA 1c de 0,74%. Les résultats des propriétés hypoglycémiantes des inhibiteurs de la DPP-4 n’ont été que légèrement moins efficaces que les sulfonylurées et aussi efficaces que la metformine et les thiazolidinediones dans la réduction de la glycémie.
2. Dans les études portant sur l’association d’inhibiteurs de la DPP-4 et de metformine dans un comprimé, les résultats étaient encore meilleurs pour deux raisons: premièrement, la metformine a pour effet d’augmenter la régulation du peptide de type 1 du glucagon (GLP-1); Le médicament augmente l'effet d'incrétine des inhibiteurs de la DPP-4. La deuxième explication possible des résultats améliorés lors de l'utilisation du médicament combiné est d'améliorer l'observance du traitement par le patient (en utilisant un médicament par voie orale au lieu de deux).
3. À ce jour, il n’ya pas de publications sur les associations médicamenteuses à long terme avec ces médicaments et les injections d’insuline.

Inhibiteurs de la DPP-4 et poids du patient

Les études sur l'effet des inhibiteurs de la DPP-4 sur le poids du patient ont montré des résultats différents. On pense que les médicaments de ce groupe ont un effet neutre sur le poids corporel. Les études sur le traitement par la sitagliptine ont montré une variabilité allant de 1,5 kg de perte de poids en 52 semaines de traitement à 1,8 kg de gain de poids en 24 semaines. Les études sur le traitement par la vildagliptine ont montré une variabilité entre une perte de poids de 1,8 kg et un gain de poids de 1,3 kg au cours de 24 semaines de traitement. Des études similaires sur la saxagliptine ont montré une variabilité entre une perte de poids de 1,8 kg et un gain de poids de 0,7 kg pendant 24 semaines de traitement. Dans une méta-analyse de 13 études portant sur le traitement des trois inhibiteurs de la DPP-4, l'effet de ce groupe de médicaments sur le poids corporel était neutre.

Sécurité d'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4

Effets secondaires de la sitagliptine

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur la sitagliptine en monothérapie et en association, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle observée dans le groupe placebo. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était également similaire au placebo. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées étaient la rhinopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures et les maux de tête.

Au cours du suivi post-commercialisation, une pancréatite aiguë a été diagnostiquée chez 88 patients prenant de la sitagliptine ou de la metformine + de la sitagliptine d'octobre 2006 à février 2009. Chez 19 personnes sur 88 (21%), des cas de pancréatite ont été observés pendant 30 jours à compter du traitement par la sitagliptine ou la metformine + sitagliptine. L’hospitalisation a nécessité 58 patients (66%). Après l'arrêt de la sitagliptine, 47 des 88 cas (53%) de pancréatite ont été guéris. Les relations causales entre la sitagliptine et la pancréatite n’ont pas été établies. Le diabète lui-même est un facteur de risque de pancréatite. D'autres facteurs de risque, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie et l'obésité étaient présents dans 51% des cas.

Des réactions allergiques graves, notamment des réactions anaphylactoïdes, un œdème de Quincke et des réactions dermatologiques (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés au cours des observations après commercialisation. En règle générale, ces réactions sont survenues 3 mois après le début du traitement par la sitagliptine et certaines ont déjà été observées après la première dose.

Effets secondaires de la sitagliptine

Parmi les participants aux essais cliniques prenant 2,5 ou 5 mg de saxagliptine par jour, un médicament ou en association avec la metformine, la thiazolidinedione ou le glibenclamide, 1,5% ont noté une hypersensibilité, une urticaire et un gonflement du visage (angioedème), par rapport à 0, 4% dans le groupe placebo. La saxagliptine peut provoquer une lymphopénie. Comparativement à ceux qui ont reçu un placebo, la diminution moyenne du nombre absolu de lymphocytes était de 100 cellules / µl chez ceux prenant 5 mg de saxagliptine par jour. Le nombre de lymphocytes ≤750 cellules / µl a été observé chez 0,5% des patients ayant reçu 2,4 mg de saxagliptine; chez 1,5% des patients ayant reçu 5 mg de saxagliptine et chez 0,4% des patients recevant un placebo.

Effets secondaires du traitement à la vildagliptine

Les principaux effets indésirables observés chez les personnes utilisant la vildagliptine sont l’hypoglycémie, la toux et l’œdème périphérique. Dans une analyse généralisée de plus de 8 000 patients, les enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez les patients recevant 100 mg de vildagliptine une fois par jour (0,86%) par rapport aux patients prenant 50 mg de vildagliptine une fois par jour par jour (0,21%) ou 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour (0,34%). La fréquence du placebo dans cette analyse était de 0,4%.

Les effets cardiovasculaires comprennent l'hypertension (1,1 à 5,7%) et l'œdème périphérique (3,8 à 5,9%). Des maux de tête et des vertiges ont également été enregistrés (1,9-12,9%). Des cas de rhinopharyngite et d'infections des voies respiratoires supérieures ont été rapportés, similaires à ceux de la sitagliptine.

Dans une méta-analyse d'études cliniques concernant le traitement par la sitagliptine et la vildagliptine, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence de l'hypoglycémie par rapport au groupe témoin. Une incidence accrue d'hypoglycémie a été observée dans le groupe traité par la sulfonylurée. En ce qui concerne l'apparition d'autres effets indésirables graves, ces études n'ont pas montré d'incidence accrue dans le groupe traité avec un inhibiteur de la DPP-4 par rapport au groupe témoin. Dans le groupe de patients traités avec des analogues du GLP 1, l'incidence d'hypoglycémie a légèrement augmenté par rapport au groupe témoin. Aucun des trois médicaments contenant des inhibiteurs de la DPP-4 n’a augmenté le risque de développer des complications cardiovasculaires.

Inhibiteurs de la DPP-4 et cœur

Ces dernières années, plusieurs études ont été publiées sur l’effet protecteur des incrétines cardiaques (principalement des analogues du GLP-1), ainsi que sur les effets bénéfiques des inhibiteurs de la DPP-4. Des chercheurs ont diagnostiqué un infarctus aigu du myocarde lors d’études sur des souris ne possédant pas de récepteurs DPP-4 ayant pris de la sitagliptine. Chez ces souris, la régulation à la hausse des gènes cardioprotecteurs et de leurs produits protéiques a été démontrée. Dans une autre étude chez la souris, il a été démontré que le traitement par la sitagliptine peut réduire la zone d'infarctus; L'effet protecteur de la sitagliptine était dépendant de la protéine kinase.

Chez les diabétiques souffrant également de maladie coronarienne, il a été démontré que le traitement par la sitagliptine améliorait la fonction cardiaque et la perfusion de l'artère coronaire. Frederich et ses collaborateurs ont publié une étude rétrospective sur l’effet du traitement par la saxagliptine sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Dans cette étude, aucun risque accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaires n'a été noté.

En ce qui concerne les facteurs de risque de maladie coronarienne, les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent contribuer à une diminution de la pression artérielle. Mistry et ses collaborateurs ont montré que la sitagliptine entraînait une diminution faible mais statistiquement significative de 2–3 mm Hg. systolique et 1,6-1,8 mm Hg la pression artérielle diastolique est aiguë (1 jour) et à l'état d'équilibre (jour 5) chez les patients non diabétiques atteints d'hypertension légère à modérée.

Il a également été démontré que les inhibiteurs de la DPP-4 influent sur les taux de lipides postprandiaux. Matikainen et ses collaborateurs ont montré que le traitement par la vildagliptine pendant 4 semaines améliorait le métabolisme plasmatique postprandial des triglycérides plasmatiques et l'apolipoprotéine B-48 contenant des lipoprotéines riches en triglycérides après l'ingestion d'aliments riches en graisse chez des patients atteints de diabète de type 2.

Boschmann et ses collaborateurs ont suggéré que l'inhibition de la DPP-4 améliore la mobilisation postprandiale des lipides et l'oxydation lorsque le système sympathique est activé et non par effet direct sur le statut métabolique. D'autres scientifiques ont évalué la synthèse et la sécrétion de lipides postprandiales chez les animaux. Ils ont constaté que l'inhibition de la DPP-4, ou une augmentation pharmacologique de la signalisation du récepteur GLP-1 (GLP-1R), réduisait la sécrétion intestinale de triglycérides, de cholestérol et de l'apolipoprotéine B-48. De plus, la signalisation endogène du GLP-1R est essentielle pour contrôler la biosynthèse et la sécrétion des lipoprotéines intestinales.

Ces études et d'autres études similaires menées par des médecins donnent à espérer que les inhibiteurs de la DPP-4, en tant que groupe de médicaments, auront un effet bénéfique non seulement sur le taux de glucose dans le sang, mais également sur le fonctionnement du cœur et des artères coronaires.

Comparaison des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4

Dans une étude comparant un traitement à court terme de 2 semaines avec l’exénatide par rapport à la sitagliptine, les résultats étaient meilleurs après un traitement par l’exénatide. Ils ont été mesurés selon plusieurs paramètres: diminution de la glycémie postprandiale, augmentation des taux d'insuline, diminution des taux de glucagon et diminution de l'apport calorique. Pratley et ses collaborateurs ont publié la première étude prospective à long terme: une comparaison du traitement par le liraglutide et la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 ayant utilisé 1 500 mg / jour de metformine, mesurant le taux d'HbA 1c (7,5 à 10%). Les résultats de cette étude ont montré une diminution de 1,5% de l'HbA lorsque les patients recevaient 1,8 mg de liraglutide par jour, 1,23% avec un traitement quotidien à 1,2 mg de liraglutide, 0,9% avec un traitement quotidien à 100 mg de sitagliptine. Une réduction de poids de 3,38 kg a été observée chez les patients ayant reçu 1,8 mg de liraglutide, une diminution de 2,86 kg chez les patients ayant reçu 1,2 mg de liraglutide et une diminution de 0,96 kg de poids chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine. De plus, chez les patients traités par le liraglutide, le tour de taille avait diminué, mais pas de manière significative le rapport taille / hanches. Trois groupes de traitement ont présenté une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique, mais uniquement dans le groupe de traitement par le liraglutide, une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée. Dans le groupe traité par le liraglutide, l'incidence des effets indésirables mineurs tels que nausées et vomissements a augmenté (21 à 27%) par rapport au groupe traité par la sitagliptine (5%). La réduction de l'hypoglycémie était similaire (5%) dans tous les groupes de traitement.

Le traitement des diabétiques avec des médicaments de la famille des incrétines est l’un des principaux agents thérapeutiques disponibles au clinicien aujourd’hui. Ce traitement est aussi efficace que d’autres antidiabétiques oraux connus et plus sûr que les sulfonylurées (par rapport à l’incidence d’hypoglycémies). Les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec la metformine. Lorsqu'il examine le médicament à choisir entre les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4, le médecin doit prendre en compte des paramètres tels que l'âge du patient, le délai entre le diagnostic initial du diabète, le poids, la conformité et la disponibilité des fonds.

Il est conseillé d'utiliser les inhibiteurs de la DPP-4 chez les personnes âgées en raison de leur effet limité sur la baisse de la glycémie et de leur effet neutre sur l'apport calorique et, par conséquent, de leurs effets moins négatifs sur les muscles et le poids de protéines total. Chez les jeunes patients chez qui on a diagnostiqué un diabète sucré de type 2, une obésité abdominale et des troubles métaboliques, la possibilité de traiter des analogues du GLP-1 devrait être envisagée, ce qui aurait un effet bénéfique sur la perte de poids et l'amélioration du profil métabolique. De plus, les inhibiteurs de la DPP-4 (à faibles doses) sont sans danger pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, tandis que les analogues du GLP-1 sont contre-indiqués pour ces patients.

Que sont les inhibiteurs de la DPP-4?

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ou glyptines appartiennent à l’une des nouvelles classes de médicaments hypoglycémiants pour le diabète de type 2. L’histoire de leur création a pour origine la découverte de substances normalement produites dans les intestins d’une personne en bonne santé et qui régulent le métabolisme du glucose, notamment par la production d’insuline et la réduction de la libération d’hormones qui augmentent le taux de glucose dans le sang. De plus, ce processus n'est lancé que si le glucose pénètre dans l'organisme. Ces substances s'appellent increchin. Cependant, chez les patients atteints de diabète de type 2, les incrétines sont produites en quantités insuffisantes et la DPP-4 est une enzyme qui détruit très rapidement les incrétines manquantes dans l'organisme. Les inhibiteurs (signifiants bloquants) de cette enzyme permettent aux vermifuges de travailler dans le sang humain beaucoup plus longtemps et plus efficacement que la normale.

Les médicaments suivants, appartenant à ce groupe, sont enregistrés dans notre pays: sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, alogliptine, linagliptine, gozogliptine. Les médicaments sont prescrits principalement 1 fois par jour, à l'exception de la vildagliptine (prescrite 2 fois par jour, matin et soir). Les glyptines ont un faible risque d'hypoglycémie et sont résolues même chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Les informations présentées dans le document ne constituent pas une consultation médicale et ne peuvent remplacer une visite chez le médecin.

Incrétines et mimétiques des incrétines (inhibiteurs de la DPP4 et agonistes du GLP1)

Bonne journée, lecteurs réguliers et invités du blog! Il y aura aujourd'hui un article difficile sur les médicaments modernes déjà utilisés par les médecins du monde entier.

Que sont les incrétines et les incrétines, quels médicaments du groupe des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 et des agonistes du peptide 1 ressemblant au glucagon sont utilisés dans le traitement du diabète? Aujourd'hui, vous apprendrez ce que signifient ces mots longs et complexes et, plus important encore, comment appliquer les connaissances acquises.

Cet article traitera de médicaments totalement nouveaux - des analogues du bloqueur du peptide 1 (GLP1) et des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Ces médicaments ont été inventés dans le cadre d'études sur les hormones incrétines, directement impliquées dans la synthèse de l'utilisation de l'insuline et du glucose dans le sang.

Increins et traitement du diabète de type 2

Pour commencer, je vais vous dire ce que sont les incrétines elles-mêmes, comme on les appelle brièvement. Les incrétines sont des hormones produites dans le tractus gastro-intestinal en réponse à la prise de nourriture, ce qui augmente les niveaux d'insuline dans le sang. Deux hormones, le peptide-1 semblable au glucogon (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique glucodépendant (HIP), sont considérées comme des incrétines. Les récepteurs HIP sont situés sur les cellules bêta du pancréas et les récepteurs GLP-1 se trouvent dans divers organes. Par conséquent, en plus de stimuler la production d'insuline, l'activation des récepteurs GLP-1 entraîne d'autres effets de cette hormone.

Voici les effets qui apparaissent à la suite des travaux du GLP-1:

• Stimulation de la production d'insuline par les cellules bêta du pancréas.
• Suppression de la production de glucagon par les cellules alpha pancréatiques.
• Ralentissement de la vidange gastrique.
• Diminution de l'appétit et augmentation du sentiment de plénitude.
• Effet positif sur les systèmes cardiovasculaire et nerveux central.

Si tout est clair avec le premier et principal effet: il y a plus d'insuline - moins de glucose, alors avec le second, il vous sera probablement plus difficile de le comprendre. Le glucagon est une hormone pancréatique produite par les cellules alpha. Cette hormone est l'opposé absolu de l'insuline. Le glucagon augmente le niveau de glucose dans le sang en le libérant du foie. N'oubliez pas que dans notre corps, dans le foie et les muscles, il existe d'importantes réserves de glucose en tant que source d'énergie, sous forme de glycogène. En réduisant la production de glucagon, les incrétines réduisent non seulement la libération de glucose par le foie, mais augmentent également la synthèse d'insuline.

Quel est l’effet positif de la réduction de la vidange gastrique dans le traitement du diabète? Le fait est que l'essentiel du glucose alimentaire est absorbé par l'intestin grêle. Par conséquent, si les aliments pénètrent dans l'intestin par petites portions, le sucre dans le sang augmentera plus lentement et sans sauts brusques, ce qui constitue également un avantage considérable. Cela résout le problème de l'augmentation du glucose après avoir mangé (glycémie postprandiale).

Il est généralement difficile de surestimer la valeur de la réduction de l'appétit et de l'augmentation du sentiment de satiété dans le traitement du diabète de type 2. Le GLP-1 agit directement sur les centres de faim et de satiété de l'hypothalamus. Donc, c'est aussi un gros et gros plus. Un effet positif sur le cœur et le système nerveux vient d’être étudié, et il n’existe que des modèles expérimentaux, mais je suis sûr que dans un proche avenir, nous en apprendrons davantage sur ces effets.

Outre ces effets, des expériences ont montré que le GLP-1 stimule la régénération et la croissance de nouvelles cellules pancréatiques, ainsi que la destruction des blocs de cellules bêta. Ainsi, cette hormone protège le pancréas de l'épuisement et augmente la masse de cellules bêta.

Qu'est-ce qui nous empêcherait d'utiliser ces hormones comme médicament? Ce seraient des médicaments presque parfaits, puisqu'ils seraient identiques aux hormones humaines. Mais la difficulté réside dans le fait que GLP-1 et HIP sont très rapidement détruits (GLP-1 en 2 minutes et HIP en 6 minutes) par l’enzyme de type 4 dipeptidyl peptidase (DPP-4).

Mais les scientifiques ont trouvé un moyen de sortir.

De nos jours, deux groupes de médicaments dans le monde sont liés aux incrécrétines (puisque GLP-1 a des effets plus positifs que l'interface graphique, il était économiquement avantageux de travailler avec GLP-1).

1. Médicaments imitant l'action du GLP-1 humain.
2. Médicaments qui bloquent l'action de l'enzyme DPP-4, prolongeant ainsi l'action de son hormone.

au contenu

Les analogues du GLP-1 dans le traitement du diabète de type 2

Il existe actuellement deux préparations d'analogues du GLP-1 sur le marché russe: il s'agit de Bayetta (exénatide) et de Viktoza (liraglutide). Ces médicaments sont des analogues synthétiques du GLP-1 humain, mais seul le temps d'action est beaucoup plus long. Ils ont absolument tous les effets de l'hormone humaine, que j'ai mentionnée ci-dessus. C'est sans aucun doute un avantage. Les avantages comprennent la diminution du poids corporel de 4 kg en moyenne sur 6 à 12 mois. et une diminution de l’hémoglobine glyquée de 0,8-1,8% en moyenne. Qu'est-ce que l'hémoglobine glyquée et pourquoi vous avez besoin de la contrôler? Pour le savoir, lisez l'article "Hémoglobine glyquée: comment faire un don?".

Les inconvénients comprennent:

• Seule l’administration sous-cutanée, c’est-à-dire sans comprimés.
• La concentration de GLP-1 peut être multipliée par 5, ce qui augmente le risque d'hypoglycémie.
• Les effets du GLP-1 augmentent seulement, le médicament n’affecte pas le FAI.
• Dans 30 à 40% des cas, des effets indésirables peuvent être observés sous la forme de nausées, de vomissements, mais ils sont transitoires.

Byetta est disponible dans des stylos jetables (similaires aux stylos à insuline) à une dose de 250 µg par mg. Les poignées sont disponibles en volumes de 1,2 et 2,4 ml. Dans un pack - un stylo. Pour améliorer la tolérance, commencez le traitement du diabète sucré avec une dose de 5 µg 2 fois par jour pendant 1 mois, puis augmentez la dose à 10 µg 2 fois par jour si nécessaire. L'augmentation ultérieure de la dose n'augmente pas l'effet du médicament, mais augmente le nombre d'effets secondaires.

Injection Baet faire pendant une heure avant le petit déjeuner et le dîner, cela ne peut pas être fait après un repas. Si l'injection est manquée, la prochaine est effectuée à l'heure prévue. L'injection est administrée par voie sous-cutanée à la cuisse, à l'abdomen ou à l'épaule. Il ne peut pas être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Conservez le médicament doit être dans un endroit sombre et froid, c'est-à-dire que sur la porte du réfrigérateur, ne laissez pas geler. Le stylo seringue doit être conservé au réfrigérateur chaque fois après l’injection. Après 30 jours, le stylo avec Baeta est éliminé, même si le médicament y est resté, car après ce temps, le médicament est partiellement détruit et n’a pas l’effet recherché. Ne stockez pas le médicament utilisé avec une aiguille fixée, c’est-à-dire qu’après chaque utilisation, l’aiguille doit être dévissée et jetée et une nouvelle aiguille doit être mise avant une nouvelle injection.

Byetta peut être associé à d'autres agents hypoglycémiques. Si le médicament est associé à des sulfonylurées (manine, diabétone, etc.), leur dose doit être réduite afin d'éviter l'apparition d'une hypoglycémie. Il existe un article séparé sur l'hypoglycémie. Je vous recommande donc de suivre le lien et d'étudier si vous ne l'avez pas déjà fait. Si Byetta est utilisé avec la metformine, les doses de metformine ne changent pas, car l'hypoglycémie est peu probable dans ce cas.

Viktoza est également disponible dans des stylos à seringue à une dose de 6 mg pour 1 ml. Le volume du stylo seringue est de 3 ml. Vendu par 1, 2 ou 3 stylos à seringue dans l'emballage. Le stockage et l’utilisation du stylo seringue sont similaires à Baye. Le traitement du diabète avec Viktozy est effectué 1 fois par jour en même temps, au choix du patient, quel que soit le repas. Le médicament est injecté par voie sous-cutanée à la cuisse, à l'abdomen ou à l'épaule. En outre, il ne peut pas être utilisé pour une administration intramusculaire ou intraveineuse.

La dose initiale de Victoza est de 0,6 mg par jour. Après 1 semaine, vous pouvez augmenter progressivement la dose à 1,2 mg. La dose maximale est de 1,8 mg, qui peut être débutée une semaine après l’augmentation de la dose à 1,2 mg. Au-dessus de cette dose, le médicament n'est pas recommandé. Par analogie avec Baeta, Viktozu peut être utilisé avec d'autres médicaments antidiabétiques.

Et maintenant, le plus important - le prix et la disponibilité des deux médicaments. Ce groupe de médicaments ne figure ni dans la liste fédérale ni dans la liste régionale des médicaments préférentiels destinés au traitement des patients atteints de diabète. Par conséquent, ces médicaments devront acheter pour leur propre argent. Franchement, ces médicaments ne sont pas bon marché. Le prix dépend de la dose du médicament administré et de l'emballage. Par exemple, 1,2 mg de Byet contient 60 doses du médicament. Ce montant est suffisant pour 1 mois. à condition que la dose journalière prescrite soit de 5 microgrammes. Dans ce cas, le médicament vous coûtera en moyenne 4 600 roubles par mois. S'il s'agit de Viktoza, le médicament coûtera 3 400 roubles par mois avec une dose quotidienne minimale de 6 mg.

Les inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2

Comme je l'ai dit plus haut, l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) détruit les hormones incrétines. Par conséquent, les scientifiques ont décidé de bloquer cette enzyme, entraînant un effet physiologique prolongé de ses propres hormones. Un gros avantage de ce groupe de médicaments est une augmentation des deux hormones - GLP-1 et HIP, qui améliore l'effet du médicament. Un autre point positif est le fait que l'augmentation de ces hormones se produit dans la plage physiologique d'au plus 2 fois, ce qui élimine complètement la survenue de réactions hypoglycémiques.

Un plus peut également être considéré comme la méthode d'administration de ces médicaments - ce sont des préparations en comprimés, pas des injections. Les inhibiteurs de la DPP-4 ne provoquent pratiquement aucun effet secondaire, car les hormones augmentent dans les limites physiologiques, comme si elles se trouvaient chez une personne en bonne santé. Lors de l'utilisation d'inhibiteurs, le taux d'hémoglobine glyquée diminue de 0,5 à 1,8%. Mais ces médicaments n’ont pratiquement aucun effet sur le poids corporel.

Il existe actuellement trois médicaments sur le marché russe: Galvus (vildagliptine), Januvia (sitagliptine) et Ongliz (saxagliptine).

Januvia est le tout premier médicament de ce groupe, qui a commencé à être utilisé d'abord aux États-Unis, puis dans le monde entier. Ce médicament peut être utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants et même avec de l’insuline. Januia bloque l'enzyme pendant 24 heures et commence à agir dans les 30 minutes suivant l'ingestion.

Disponible en comprimés à des doses de 25, 50 et 100 mg. La dose recommandée - 100 mg par jour (1 fois par jour), peut être prise indépendamment du repas. En cas d'insuffisance rénale, la dose du médicament est réduite à 25 ou 50 mg.

L’effet de l’application est visible dès le premier mois d’utilisation et les niveaux de glucose dans le sang des tartines et postprandiales sont tous deux réduits.

Pour faciliter le traitement d'association, Yanuvia est un médicament associé à la metformine - Janumet. Disponible en deux doses: 50 mg de Januvia + 500 mg de Metformine et 50 mg de Januvia + 1 000 mg de Metformine. Sous cette forme, les comprimés sont pris 2 fois par jour.

Galvus fait également partie du groupe des inhibiteurs de la DPP-4. Il est pris quel que soit le repas. La dose initiale de Galvus est de 50 mg 1 fois par jour. Si nécessaire, la dose est augmentée à 100 mg, mais la dose est distribuée à 50 mg deux fois par jour.

Galvus est également utilisé en association avec d'autres agents hypoglycémiques. Par conséquent, il existe un médicament combiné tel que Galvusmet, qui comprend également la metformine. Il existe des comprimés avec 500, 850 et 1000 mg de metformine, la dose de Galvus restant à 50 mg.

En règle générale, la combinaison de médicaments prescrits pour l'inefficacité de la monothérapie. Dans le cas de Galvusmet, le médicament est pris 2 fois par jour. En association avec d'autres médicaments, Galvus ne doit être pris qu'une fois par jour.

En cas de légère insuffisance rénale, la dose du médicament ne peut pas être modifiée. Lors de la comparaison des deux préparations de Januvia et de Galvus, des modifications identiques de l’hémoglobine glyquée, de la glycémie postprandiale (sucre après un repas) et de la glycémie à jeun ont été observées.

Ongliza - le dernier groupe de médicaments ouvert composé d'inhibiteurs de la DPP-4. Disponible en comprimés de 2,5 et 5 mg. Il est pris quel que soit le repas 1 fois par jour. Également utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. Mais jusqu'à présent, il n'y a pas eu d'association médicamenteuse avec la metformine, comme c'est le cas dans Yanuvía ou Galvus.

En cas d'insuffisance rénale légère, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Aux stades modéré et sévère, la dose du médicament est réduite de 2 fois. La comparaison avec Yanuvía et Galvus n'a également révélé aucune différence évidente et significative en termes d'efficacité ou d'incidence des effets secondaires. Par conséquent, le choix du médicament dépend du prix et de l'expérience du médecin avec ce médicament.

Malheureusement, ces médicaments ne figurent pas sur la liste fédérale des médicaments préférentiels, mais dans certaines régions, il est possible de donner ces médicaments aux patients du registre régional aux dépens du budget local. Par conséquent, encore une fois, ces médicaments doivent acheter leur propre argent.

Pour le prix de ces médicaments ne sont pas très différents. Par exemple, le traitement du diabète sucré Yanuviya à une dose de 100 mg nécessite une dépense moyenne de 2 200 à 2 400 roubles. Une dose de Galvus de 50 mg vous coûtera 800 à 900 roubles par mois. Ongliz 5 mg coûte 1 700 roubles par mois. Les prix sont purement indicatifs, pris des magasins en ligne.

A qui sont prescrits ces groupes de médicaments? Les préparations de ces deux groupes peuvent être prescrites dès le début de la maladie, à ceux qui en ont les moyens, bien sûr. En ce moment, il est particulièrement important de maintenir et peut-être même d'augmenter le pool de cellules bêta du pancréas, le diabète sera alors bien compensé et ne nécessitera pas de rendez-vous de l'insuline.

Le nombre de médicaments simultanément prescrits pour la détection du diabète sucré dépend du taux d'hémoglobine glyquée.

J'ai tout. Il s'est avéré beaucoup, je ne sais même pas si vous allez le maîtriser. Mais je sais que parmi les lecteurs, il y a des personnes qui reçoivent déjà ces médicaments. Par conséquent, je vous lance un appel en vous demandant de faire part de vos impressions sur le médicament. Je pense qu'il sera utile pour ceux qui envisagent encore de passer à un nouveau traitement de le savoir.

Et rappelez-vous que, malgré les médicaments les plus efficaces, la normalisation de la nutrition dans le diabète joue un rôle prépondérant conjointement avec un effort physique régulier.

Des séminaires

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Séminaire "Les inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2: caractéristiques cliniques de la linagliptine"

Auteur: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Chef du département et directeur de la clinique d'endocrinologie de la première université médicale de Moscou. I.M. Sechenov

Réalisé par: Université de médecine républicaine

Vues: 2 900

Date: du 25/06/2015 au 26/06/2015

Le nombre de patients atteints de diabète sucré de type 2 augmente régulièrement et a presque atteint l'ampleur de l'épidémie. L'incidence continue de croître dans le monde entier. Les complications micro et macrovasculaires du diabète de type 2 ont des effets néfastes sur la qualité et la longévité des patients et sont associées à des coûts importants pour les soins de santé.

Actuellement, en plus de modifier le mode de vie, diverses classes de médicaments hypoglycémiants sont utilisées pour réduire le taux de glucose dans le sang. Aux États-Unis et dans les pays européens, la metformine est recommandée en tant que médicament de première intention pour le traitement des patients atteints de diabète de type 2, en raison de son efficacité et de son faible coût. Cependant, le diabète sucré est une maladie évolutive et, avec le temps, la plupart des patients auront besoin de plusieurs médicaments pour obtenir un contrôle glycémique adéquat. Parmi ceux-ci, dans un décret conjoint récent de l'American Diabetes Association et de l'European Diabetes Association, les remèdes suivants ont été proposés: préparations à base de sulfonylurée, thiazolidinediones, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), agonistes analogues au récepteur du peptide-1 (GLP-1) et insuline. Il est possible d’utiliser différentes combinaisons d’agents hypoglycémiants. Dans ce cas, une sélection individuelle du schéma thérapeutique est recommandée, qui dépend en grande partie de facteurs tels que les préférences du patient, la tolérabilité, la fréquence d’administration et le coût des médicaments [5]. Ainsi, l’utilisation d’un certain nombre d’agents hypoglycémiants est associée à un risque d’effets indésirables, notamment d’hypoglycémie, de gain de poids, de malaises du système gastro-intestinal et de rétention hydrique, ce qui peut limiter leur utilisation à long terme [5]. Il convient de noter que l'utilisation d'un certain nombre de médicaments hypoglycémiants est limitée par une diminution de la fonction rénale.

En outre, le processus physiopathologique sous-jacent au développement du diabète sucré ne se limite pas à un dysfonctionnement de la sécrétion d'insuline et à une résistance à l'insuline. Selon DeFronzo R.D. (2009), outre le tissu musculaire, le foie et les cellules β ("triumvirat dominant"), les adipocytes (activation de la lipolyse), le tractus gastro-intestinal (déficit en incrétine ou résistance à leur action) jouent un rôle non moins important dans la pathogenèse du diabète de type 2, Cellules α pancréatiques (surproduction de glucagon), reins (augmentation de la réabsorption du glucose) et cerveau (augmentation de l'appétit en raison d'un déséquilibre des neurotransmetteurs par rapport à la résistance à l'insuline). En général, tous ces tissus et organes forment un «octet sinistre», prédéterminant des exigences plus strictes pour les tactiques de traitement du diabète de type 2:

1) pour la correction de multiples troubles physiopathologiques, il est nécessaire d’utiliser une polythérapie;

2) le traitement doit viser non seulement à réduire le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c), mais également à tous les facteurs pathogéniques connus du diabète de type 2;

3) le traitement doit commencer le plus tôt possible afin d'empêcher ou de ralentir la progression du déficit en cellules β, déjà observée au stade de l'IGT [8].

Le dysfonctionnement classique du pancréas dans le diabète de type 2 est l’absence de la première phase de la sécrétion d’insuline lorsqu’il est administré par voie intraveineuse ou orale de glucose. De plus, chez les patients atteints de diabète de type 2, on observe une diminution de la réponse des cellules β en réponse à d’autres sécrétagogues (arginine, sécrétine, etc.), une suppression de la nature pulsée de la sécrétion d’insuline, une diminution des réserves sécrétoires maximales et une surproduction de proinsuline. À ce jour, tous les mécanismes de ces violations n’ont pas été clarifiés. Vraisemblablement, les facteurs d'âge, la prédisposition héréditaire, la résistance à l'insuline, la toxicité lipo-glucose, l'accumulation d'amyloïde, l'effet des cytokines pro-inflammatoires, les effets altérés des incrétines, jouent un rôle déterminant dans le développement de modifications fonctionnelles et structurelles des cellules β.

Compte tenu de tout cela, les grands espoirs des cliniciens reposent sur des médicaments antihyperglycémiques fondamentalement nouveaux développés ces dernières années et dont le mécanisme d'action est étroitement lié aux effets des incrétines.

Synthèse, sécrétion et effets biologiques des incrétines

Il a longtemps été suggéré que les substances susceptibles de réduire la glycémie sont synthétisées dans le tractus gastro-intestinal. B. Moore a démontré en 1906 que les substances excrétées du duodénum peuvent réduire la concentration de glucose dans l'urine. Ces substances ont été appelées "incremens" (incrétine - Sécrétion intestinale d'insuline). Le développement de méthodes de recherche radioimmunologiques a confirmé l'hypothèse de l'existence d'une relation entéro-insulaire. Il s’est avéré que les taux d’insuline sont significativement plus élevés avec la glycémie par voie orale qu’avec la intraveineuse («effet incrétine»). Jusqu'à 70% de l'insuline, produite en réponse à la charge de glucose orale, est due à l'influence d'incrétines, des hormones, produites dans le tractus gastro-intestinal au cours du processus de digestion des aliments. La première incrétine identifiée a inhibé la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac chez le chien, ce qui a été à la base de son nom, le polypeptide inhibiteur gastrique (GIP). Plus tard, il a été constaté que le GIP pouvait augmenter la sécrétion d'insuline chez les animaux et les humains. Étant donné que le blocage de la production d'acide chlorhydrique n'a été observé que dans le contexte des doses pharmacologiques de l'hormone et de l'effet des incrétines sur les effets physiologiques, le GIP a été renommé en polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (HIP). Actuellement, les deux termes sont utilisés de manière interchangeable.

Au cours des expériences sur l’immunoneutralisation de la HIP, il a été constaté que l’effet incrétine, bien que quelque peu réduit, ne disparaisse pas complètement. En outre, malgré la teneur normale en HIP, après la résection de l'iléon chez l'homme, la réponse de l'insuline à une administration de glucose par voie orale a diminué [4].

La découverte du deuxième incrétine, le GLP-1 (peptide de type glucagon), qui est le produit du gène du proglucagon, a permis de brosser un tableau plus complet des mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline postprandiale [16].

Le gène du proglucagon est exprimé par les cellules α du pancréas, les cellules L du petit intestin, ainsi que par les neurones du tronc cérébral et de l'hypothalamus. Le principal produit de ce gène, le proglucagon, comprenant 160 acides aminés, sous l'influence de la proconvertase 2 et de la proconvertase 1/3, est soumis à un traitement post-traductionnel spécifique au tissu (Fig. 1). À la suite du clivage du proglucagon dans le pancréas, le glucagon, le peptide pancréatique lié à la glycétine (GSPP), le peptide intermédiaire-1 et le fragment principal du proglucagon sont formés. Le traitement du proglucagon dans les cellules L de l'intestin et du cerveau conduit à la formation de peptides de type glucagon -1 et -2, de la glytintine, un peptide intermédiaire et de l'oxyntomoduline [13].

Fig. 1. Traitement post-traductionnel du proglucagon dans le pancréas, les intestins et le cerveau [J.J. Holst, 2007]

Le glucagon est la principale hormone contre-insuline qui régule la production de glucose par le foie en activant la glycogénolyse et la gluconéogenèse et en supprimant la glycolyse. Le rôle physiologique du glucagon est d’assurer l’homéostasie de la glycémie à jeun normale et est particulièrement évident dans les cas d’hypoglycémie. Chez les patients atteints de diabète de type 2, le niveau de l'hormone est généralement constamment élevé.

L'oxyntomoduline et le peptide 2 de type glucagon (GLP-2) suppriment la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac et ralentissent sa motilité, augmentent l'utilisation du glucose dans l'intestin et augmentent la sensation de satiété. En outre, l'oxintomoduline augmente l'activité des enzymes pancréatiques, participe à la régulation de la fréquence cardiaque. Le GLP-2 stimule la prolifération des cellules intestinales et des neurones du cerveau, supprime leur apoptose et réduit également la résorption osseuse.

La signification physiologique de la glitzentine n'est pas définitivement déterminée; Selon des données expérimentales, il pourrait avoir un effet positif sur le trophisme de l'intestin grêle chez les rongeurs. À l'heure actuelle, les effets biologiques des peptides intermédiaires -1, -2, du peptide pancréatique associé au glycène et du fragment principal du proglucagon ne sont pas non plus spécifiés.

Le peptide-1 de type glucagon, sécrété par les cellules L de l'iléon et du gros intestin, remplit de nombreuses fonctions dans l'organisme, dont la plus importante est d'améliorer et de maintenir la fonction de sécrétion du pancréas. Le taux d'hormones chez les patients atteints de diabète sucré 2 est réduit et un défaut dans la sécrétion de GLP-1 est observé chez les patients présentant des manifestations initiales de diabète de type 2 et même chez les patients présentant un prédiabète (Fig. 2) [17].

Fig. 2. Sécrétion réduite de GLP-1 chez les individus présentant une altération du métabolisme des glucides [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

Les récepteurs GLP-1 appartenant à la famille des récepteurs couplés à la protéine G (sept domaines transmembranaires) sont situés sur les cellules α, β et δ des îlots de Langerhans, ainsi que dans les poumons, le cœur, les reins, la peau et les voies gastro-intestinales. le cerveau.

La période de séjour de l'hormone sous sa forme active - GLP-17-36 ou GLP-17-37 n'est que d'environ deux minutes, puis elle subit une destruction rapide avec la formation des métabolites GLP-19-36 et GLP-19-37 sous l'action de l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 ( DPP-4). La DPP-4 est présente dans de nombreux organes et tissus, notamment les reins, les poumons, le foie, les intestins, la rate, le pancréas, les glandes surrénales et le système nerveux central. En plus de la forme liée à la membrane, la DPP-4 existe également en tant que protéine soluble circulant dans le sang.

En raison de l'inactivation, en moyenne, seulement 25% des molécules actives de peptide-1 de type glucagon nouvellement sécrétées quittent le tractus gastro-intestinal, 45 à 50% supplémentaires sont détruites dans le foie. Ainsi, seulement 10-15% des molécules intactes sont présentes dans la circulation systémique (Fig. 3) [13].

Fig. 3. Sécrétion et inactivation du peptide-1 de type glucagon dans le tractus gastro-intestinal [J.J. Holst, 2007]

Les aliments digestibles, riches principalement en graisses et en glucides, constituent le principal stimulus de la sécrétion de GLP-1. La production de l'hormone peut augmenter à la fois sous l'influence de mélanges d'aliments et exposée à ses composants individuels - glucose et autres sucres, acides gras, acides aminés, fibres.

En raison de l'interaction du GLP-1 avec le récepteur, l'adénylate cyclase est activée et le niveau d'adénosine-3 ', 5'-monophosphate cyclique (AMPc) augmente, suivi d'une augmentation de l'activité de la protéine kinase A (PKA) et des protéines du métabolisme associées à l'AMPc (POAC). Ceci, à son tour, conduit à une augmentation de la sécrétion d'insuline par les mécanismes moléculaires suivants:

1) blocage des canaux potassiques dépendants de l'ATP avec dépolarisation ultérieure de la membrane cellulaire;

2) une augmentation de la teneur intracellulaire en ions calcium en raison de son afflux via les canaux calciques potentiellement dépendants;

3) le blocage des canaux potassiques dépendants du potentiel, responsables de la repolarisation de la membrane cellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la durée du potentiel d'action;

4) la mobilisation des dépôts calciques intracellulaires;

5) stimulation de la synthèse d'ATP dans les mitochondries, qui s'accompagne de: a) une dépolarisation supplémentaire de la membrane cellulaire en bloquant les canaux potassiques dépendants de l'ATP, b) une stimulation de l'exocytose contenant des granules d'insuline;

6) une augmentation de la capacité de sécrétion immédiate d'un pool de granulés contenant de l'insuline, localisés à proximité immédiate de la membrane cellulaire, en attirant les granules du pool de réserve situé dans les parties profondes du cytoplasme (Fig. 4) [12].

AMPc - Adénosine-3 ', 5’-monophosphate cyclique

PKA - protéine kinase A

POAC - protéines métaboliques associées à l'AMPc

Fig. 4. Le mécanisme d'augmentation de la sécrétion d'insuline sous l'action du peptide-1 de type glucagon [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

L'activité insulinotrope du GLP-1 est déterminée par le niveau de glycémie. Le seuil de début d'action est d'environ 70 mg / dL, une augmentation cliniquement significative de la sécrétion d'insuline est fixée à une concentration de glucose de 110 mg / dL, tandis que les préparations de sulfonylurée peuvent provoquer une dépolarisation de la membrane cellulaire, même à des valeurs de glycémie basses.

Le GLP-1 participe à la transcription du gène de l'insuline, assure la stabilité de son ARNm et régule le processus de la biosynthèse de l'insuline. Ainsi, le GLP-1 reconstitue les stocks d'insuline dans les cellules β et empêche leur épuisement prématuré. De plus, le GLP-1 augmente l'expression des transporteurs de glucose de type 2 et de l'hexokinase dans les cellules β, rétablissant ainsi leur sensibilité au glucose [12].

La propriété la plus importante du GLP-1 est sa capacité à supprimer l’apoptose des cellules β, à augmenter leur prolifération et leur néogenèse à partir de cellules progénitrices situées dans les canaux pancréatiques, ce qui a été prouvé dans des conditions expérimentales. Soi-disant, le GLP-1 affecte la croissance et la différenciation des cellules d'îlots, leur préservation en masse principalement en augmentant l'expression du domaine d'origine pancréato-duodénal du gène 1 (PDX-1 - gène homéobox duodénal du pancréas 1), qui assure le développement du pancréas pendant la période embryonnaire. Les mutations de PDX-1 s'accompagnent du développement d'une agénésie pancréatique.

Une contribution importante à la régulation du métabolisme des glucides Le GLP-1 est également réalisée en supprimant la sécrétion de glucagon, ce qui réduit la production de glucose par le foie. Très probablement, l'effet sur la production de glucagon est médiatisé par une augmentation du niveau de somatostatine sous l'influence de GLP-1, la preuve d'un effet inhibiteur direct étant actuellement insuffisante.

En agissant sur les fibres afférentes du nerf vague, le peptide-1 de type glucagon ralentit le taux de vidange gastrique, augmente son volume et supprime la sécrétion d'acide chlorhydrique. Ainsi, l'hormone joue le rôle de frein iléo-intestinal - un mécanisme inhibiteur, grâce auquel les parties distales de l'intestin régulent le transit total des nutriments le long du tractus gastro-intestinal. Le ralentissement de l'évacuation des aliments contribue à la réduction de la glycémie postprandiale.

L'introduction du GLP-1 s'accompagne d'une suppression de l'appétit et d'une perte de poids chez les animaux et les humains, due aux effets centraux et périphériques de l'hormone.

Chez le rat, l'administration centrale (intraventriculaire) de GLP-1 entraîne une diminution liée à la dose de la quantité de nourriture ingérée; cet effet est bloqué lors de l'utilisation de l'exendine 9-39, un antagoniste des récepteurs du GLP-1. L'action anorexigénique centrale est réalisée à au moins deux niveaux: 1) l'interaction de l'hormone avec ses récepteurs dans les noyaux arqués de l'hypothalamus contribue à l'activation des neurones produisant de la proopiomélanocortine et du transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine; 2) Les récepteurs du GLP-1, situés dans l'amygdale, sont responsables du développement de symptômes de malaise général et d'une violation des sensations gustatives [16].

À ce jour, on ne voit pas très bien comment l’appétit diminue lorsque le peptide-1 ressemblant au glucagon est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (cet effet est clairement observé chez les volontaires sains, ainsi que chez les patients obèses et atteints de diabète de type 2). Le mécanisme le plus probable est le ralentissement de la motilité gastrique et une augmentation de son volume. D'autre part, les molécules de GLP-1 sont capables de surmonter la barrière hémato-encéphalique, ainsi, le rôle direct des noyaux hypothalamiques arqués dans la réalisation des effets anorexigéniques de l'hormone n'est pas complètement exclu, même avec son administration périphérique.

Les rapports récemment publiés sur l'effet bénéfique du GLP-1 sur le système cardiovasculaire sont à noter. Les récepteurs hormonaux se trouvent dans le myocarde. Chez les animaux sous l'action du GLP-1, on note une amélioration de l'hémodynamique systémique du ventricule gauche et une réduction de la zone d'ischémie induite expérimentalement. L'administration intraveineuse de l'hormone chez les patients atteints de diabète de type 2 conduit à une normalisation de la fonction endothéliale; chez les patients présentant un infarctus du myocarde - pour rétablir la fonction ventriculaire gauche, réduire la période d'hospitalisation et la mortalité nosocomiale.

Polypeptide insulinotrope dependant du glucose

L'ISU est synthétisée et sécrétée dans les cellules K entéro-endocrines, principalement localisées dans le duodénum 12 et le jéjunum proximal. Le stimulateur physiologique de la sécrétion est un aliment digestible riche en graisses et en glucides. La forme active de l’hormone s’effondre rapidement sous l’influence de la DPP-4, sa demi-vie est d’environ sept minutes chez une personne en bonne santé et cinq minutes chez les patients atteints de diabète de type 2. Les mécanismes moléculaires sur la base desquels HIP stimule la sécrétion d'insuline dans les cellules β sont similaires au peptide-1 ressemblant au glucagon et comprennent une augmentation de l'AMPc, un blocage des canaux potassiques dépendants de l'ATP, une augmentation des ions calcium et une stimulation de l'exocytose. Comme le GLP-1, le polypeptide insulinotrope glucose-dépendant augmente la prolifération des cellules β et supprime leur apoptose [16].

En même temps, contrairement au peptide-1 semblable au glucagon, la HIP n'affecte pas la sécrétion de glucagon, la motilité gastrique et la satiété [4].

Les récepteurs ISU sont présents dans l'hippocampe et les bulbes olfactifs. Vraisemblablement, l'ISU est impliqué dans la prolifération des cellules progénitrices des parties correspondantes du cerveau.

Dans les adipocytes, l'hormone stimule la synthèse et l'estérification des acides gras libres, stimule la synthèse de la lipoprotéine lipase et inhibe la lipolyse stimulée par le glucagon.

Les récepteurs HIP se trouvent sur les ostéoblastes et les ostéoclastes. Chez les rongeurs, l'effet inhibiteur de l'hormone sur la résorption osseuse a été noté. Chez l'homme, l'administration à court terme de l'hormone n'a pas d'effet significatif sur le métabolisme osseux, le potentiel thérapeutique pour une utilisation chronique n'a pas encore été étudié.

Mécanismes moléculaires de l'effet incrétine

Comme indiqué précédemment, la production d'insuline en réponse à une charge de glucose par voie orale est nettement supérieure à l'administration par voie intraveineuse. Comme le glucose dans la lumière de l’intestin dans la sécrétion d’incrétines silyna, il n’a été connu qu’en 2007 grâce au travail de Jang H.J. et Margolskee R.F. et al.

Une personne est capable de distinguer cinq types de goûts différents: sucré, amer, salé, acide et umami («viande», causée par plusieurs acides aminés, en particulier le glutamate monosodique). Le goût joue un rôle important dans la décision d'accepter ou de ne pas manger. La perception du goût protège le corps contre les poisons et les toxines potentiels (amer), les aliments gâtés (acides), détermine la préférence pour les produits hypercaloriques (sucrés), enrichis en sodium (salé) et en protéines (umami).

Les fonctions de reconnaissance du goût sont assurées par les récepteurs des cellules sensorielles (récepteurs du goût), cellules épithéliales spécialisées aux propriétés neuronales situées sur les papilles gustatives de la surface de la langue et du palais mou. L'innervation des papilles gustatives est réalisée par les nerfs facial et errant. Pour les composants sucrés, la cascade de signalisation commence par l'activation des récepteurs T1R2 liés à la protéine G1, T1R3, qui forment un hétérodimère. Le composant clé de la transduction du signal intracellulaire est la protéine gastucine (gustducine) de la cellule gustative qui, lorsqu'elle est activée, se scinde en trois sous-unités: α-gastducine, Gβ3 et Gγ13. Les sous-unités β et γ activent la phospholipase Сβ2, puis stimulent l'inositol-3-phosphate (IF3) et augmentent la teneur en calcium intracellulaire.

Réalisées au cours des dernières années, des études ont montré la similitude de la structure des cellules gustatives de la langue et des cellules entéro-endocrines de l'intestin. Il s’est avéré que c’est le récepteur T1R2 T1R3, qui reconnaît le goût sucré, est le capteur de glucose dans l’intestin et la sécrétion de GLP-1 et HIP est médiée par l’activation de la protéine G aromatisée au goût de gastucine, contenue non seulement dans des cellules spécifiques de la cavité buccale, mais également dans l’entéroendocrine L- et K cellules Dans l'expérience, chez des souris dépourvues du gène de la gastducine, parallèlement à la pathologie de l'analyseur de goût, il y avait une diminution marquée de la sécrétion de GLP-1 et des troubles correspondants du métabolisme des glucides.

Compte tenu de l'inactivation rapide du GLP-1 sous l'influence de la dipeptidyl peptidase-4, il existe deux approches pour utiliser la voie de l'incrétine pour traiter l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2:

1) l'utilisation de mimétiques de l'incrétine ou d'agonistes des récepteurs GLP-1 résistants à la destruction de LGG-4 (par exemple, l'exénatide, le lixisénatide et le liraglutide);

2) l'utilisation d'inhibiteurs de la DPP-4, qui augmentent la demi-vie plasmatique dans le GLP-1 endogène (par exemple, la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine et la linagliptine).

Comme le montre une méta-analyse réalisée par Amori R.E. et al. (2007), malgré les différences dans les méthodes d'administration (sous-cutanée ou orale) et dans la concentration de GLP-1, induites par la nomination d'incrétinomimétiques ou d'inhibiteurs de la DPP-4, les deux classes de médicaments sont presque équivalentes à l'effet anti-sucre. Ainsi, il est possible qu'un tel effet prononcé des inhibiteurs de la DPP-4 sur la fonction des cellules d'îlots soit associé non seulement à l'activation du peptide-1 ressemblant au glucagon, mais également à d'autres substrats de la dipeptidyl-peptidase-4, y compris la HIP [2].

L'inhibition de l'enzyme DPP-4 permet de résoudre un certain nombre de problèmes liés à l'utilisation des analogues du GLP-1. Cela concerne en particulier le mode d'administration (injections) et un effet secondaire indésirable tel que la nausée [3].

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 constituent une classe de médicaments hypoglycémiants extrêmement prometteurs et en développement actif. Le premier inhibiteur de la DPP-4 de son groupe, la sitagliptine, a été approuvé en 2006; Vildagliptine (dans de nombreux pays depuis 2007), la saxagliptine (en 2009), l'alogliptine (en 2010 seulement au Japon, à partir de 2013 dans le monde) et la linagliptine (en 2011). La ténagliptine, l'anagliptine et l'hémagliptine font actuellement l'objet d'essais cliniques. Le mécanisme d'action unique permet l'utilisation des médicaments de ce groupe, à la fois sous forme de monothérapie et en combinaison avec des moyens traditionnels. Ils sont prescrits indépendamment de la prise alimentaire, sont généralement bien tolérés, réduisent le taux d'hémoglobine glyquée de 0,5 à 1,06% en monothérapie, sont caractérisés par un faible risque d'hypoglycémies et un effet potentiellement protecteur sur les cellules bêta. Ces médicaments ont un effet neutre sur le poids corporel, ce qui est important car son contrôle dans le diabète de type 2 constitue le deuxième paramètre en importance (après l'HbA1c) [6, 9]. Les inhibiteurs de la DPP-4 présentent plusieurs avantages par rapport aux autres agents hypoglycémiants et peuvent être considérés comme des médicaments de seconde intention avec l’inefficacité du traitement à la metformine. Cependant, leur utilisation dans les premiers stades de la maladie en présence de contre-indications et / ou d'intolérance à la metformine apporte des avantages tangibles. Il convient de noter le potentiel cardiovasculaire élevé des inhibiteurs de la DPP-4 en tant que médicaments permettant un contrôle glycémique efficace et présentant un profil cardiovasculaire favorable [3].

À mesure que le nombre d'inhibiteurs de la DPP-4 sur le marché pharmaceutique augmente, les différences pharmacologiques potentielles entre les différents membres du groupe deviennent importantes pour le choix du médicament le mieux adapté à un patient particulier. Malgré le mécanisme d'action général, ces médicaments présentent une hétérogénéité structurelle importante, ce qui peut conduire à des propriétés pharmacologiques différentes. Au niveau pharmacocinétique, les inhibiteurs de la DPP-4 présentent des différences importantes, notamment en termes de demi-vie, d'exposition systémique, de biodisponibilité, de liaison aux protéines, de métabolisme, de présence de métabolites actifs et de voies d'excrétion [7, 9]. Ces différences peuvent être significatives, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, ainsi que lorsqu’on envisage un traitement combiné. Au niveau pharmacodynamique, les données disponibles montrent une efficacité similaire de tous les médicaments à effet hypoglycémiant, en monothérapie et en association avec d’autres groupes, un effet neutre similaire sur le poids corporel et un profil comparable de tolérance et de tolérance.

Les représentants de la classe des inhibiteurs de la DPP-4 diffèrent par leur structure moléculaire, malgré le fait qu'ils soient tous de petite taille (Fig. 5).

Fig. 5. Structure chimique des inhibiteurs de la DPP-4.

En tant que classe thérapeutique, les inhibiteurs de la DPP-4 comprennent un groupe hétérogène de composés qui peuvent néanmoins être divisés en ceux qui imitent la structure dipeptidique des substrats de la DPP-4 et ceux qui ne sont pas peptidomimétiques. Les médicaments tels que la sitagliptine (créée à partir d’acides aminés bêta), ainsi que la vildagliptine et la saxagliptine, inhibiteurs du nitrile, appartiennent au premier groupe (inhibiteurs peptidomimétiques de la DPP-4), à l’alogliptine (pyrimidinione modifiée) et à la linagliptine (créés le xanthine) sont des représentants du deuxième groupe (Fig. 5, Tableau 2) [7].

Tous les inhibiteurs de la DPP-4 se lient de manière compétitive de manière réversible au centre actif de l'enzyme, démontrant ainsi une haute affinité pour l'enzyme. Cependant, il existe des différences dans les modes d'interaction avec l'enzyme. La sitagliptine, l'alogliptine et la linagliptine forment une liaison non covalente dans le centre catalytique de la DPP-4, tandis que la vildagliptine et la saxagliptine se lient au centre actif de l'enzyme via une liaison covalente. La liaison covalente conduit à la formation d'un complexe enzyme-inhibiteur persistant, caractérisé par un faible taux de dissociation, qui permet à l'inhibiteur de rester actif même après l'élimination du médicament. Cela explique pourquoi la vildagliptine et la saxagliptine exercent leur effet plus longtemps que prévu par leur demi-vie [1, 7, 9].

Tableau 2. Structure chimique, métabolisme et voies d'excrétion des inhibiteurs de la DPP-4 [selon C.F. Deacon, 2011].

À base de β-acides aminés

80% inchangé)

Hydrolyse pour former des métabolites inactifs (trajet indépendant P450)

Rénal (22% inchangé, 55% en tant que métabolites primaires)

Métabolisé dans le foie pour former des métabolites actifs (via P450 3A4 / 5

Rénal (12 - 29% inchangé, 21 - 52% sous forme de métabolites)

Rénal (> 70% inchangé)

À base de xanthine

Hépatique (> 70% inchangé, 80% sur une période de 24 heures. Cependant, il convient de noter que l'inhibition de la DPP-4 plasmatique a été évaluée ex vivo (c'est-à-dire dans des échantillons de plasma prélevés après la prise du médicament en laboratoire). in vivo) et n’a généralement pas été corrigé pour la dilution de l’échantillon produite aux fins d’analyse, le taux d’inhibition actuel de la DPP-4 in vivo est probablement supérieur à celui indiqué par les valeurs mesurées [7].

Tableau 3. Demi-vie, dosage et efficacité de l'inhibition de la dipeptidyl peptidase (DPP-4) [en C.F. Diacre, 2011]

97%; > 80% après 24 heures d'administration

50 mg 2 fois par jour

95%; > 80% après 12 heures d'administration

2 - 4 (inchangé), 3 - 7 (métabolites)

70% après 24 heures de consommation

75% après 24 heures d'administration

70% après 24 heures de consommation

* L'activité de la DPP-4 a été mesurée dans le plasma ex vivo. La dilution des échantillons n'a pas été ajustée lors de l'analyse.

La DPP-4 fait partie de la famille des protéases et pour deux d'entre elles (DPP-8 et 9) dans plusieurs études (mais pas toutes), une toxicité préclinique et une suppression de l'activation et de la prolifération des cellules T ont été notées. Afin de minimiser les éventuels effets indésirables, les inhibiteurs à usage thérapeutique doivent également être évalués à cet égard (tableau 4). Ainsi, la sitagliptine et l'alogliptine peuvent être décrites comme hautement sélectives; ils n'ont essentiellement pas démontré d'activité inhibitrice in vitro contre d'autres membres de la famille des dipeptidyl peptidases. La vildagliptine et la saxagliptine sont moins sélectives pour l'inhibition de DPP-8/9 in vitro, bien que cette valeur in vivo reste controversée, car DPP-8/9 est intracellulaire. La linagliptine, hautement sélective pour DPP-8/9, est moins sélective pour la protéine α-activatrice de fibroblastes (FAP-α) / seprase. La FAP-α est une enzyme intracellulaire généralement présente dans les tissus adultes normaux (bien qu’elle soit exprimée dans les fibroblastes stromaux et augmente au cours du remodelage tissulaire). Cependant, le degré d'inhibition de FAP-α in vivo par des doses thérapeutiques de linagliptine chez l'homme n'a pas été décrit [7, 9].

Aucun des inhibiteurs n'a d'activité inhibitrice significative sur le système enzymatique du CYP.₄₅₀ [3, 6].

Tableau 4. Sélectivité in vitro des inhibiteurs de la DPP-4 (sélectivité multiple pour la DPP-4 par rapport à d'autres enzymes) [selon C.F. Diacre, 2011]

QPP - proline dipeptidase inactive sur cellules;

PEP - prolyl endopeptidase;

FAP-α - protéine α activant les fibroblastes

Tous les inhibiteurs de la DPP-4 existent sous forme orale et sont rapidement absorbés. Une inhibition significative de la DPP-4 plasmatique est observée dans les 5 minutes suivant l'ingestion. La biodisponibilité orale chez l’homme est généralement élevée (

87% pour la sitagliptine,

85% pour la vildagliptine et

Saxagliptine), bien que celle-ci soit légèrement inférieure pour la linagliptine (

Les données montrent que la distribution de différents inhibiteurs chez l’homme est supérieure à la quantité totale de fluide (

70 l pour la vildagliptine, 198 l pour la sitagliptine, 300 l pour l'alogliptine, 2,7 l / kg pour la saxagliptine et

1100 l pour la linagliptine), ce qui suggère que ces composés sont largement distribués dans les tissus corporels. Cependant, bien que leur structure chimique laisse supposer une faible probabilité de pénétration dans la membrane cellulaire, la sitagliptine, l'alogliptine et la linagliptine ne sont pas suffisamment renseignées pour savoir si elles traversent réellement la membrane cellulaire ou non. La perméabilité de la membrane interne de la saxagliptine est très faible et ni le médicament lui-même ni son principal métabolite (BMS-510849) ne sont des substrats connus pour les transporteurs cellulaires (y compris la glycoprotéine P de multirésistance aux médicaments, la Pgp). Il existe des preuves indirectes que la vildagliptine est capable de traverser la membrane cellulaire. Il a été signalé que, à des doses très élevées (> 600 fois supérieures à celles observées chez l'homme), la vildagliptine inhibe la DPP-8/9 in vivo chez le rat. Puisque DPP-8/9 est situé dans le cytosol, on peut supposer que la vildagliptine a accès à l'espace intracellulaire, mais on ignore si cela se produit chez l'homme aux doses thérapeutiques [9].

Dans le plasma, la plupart des inhibiteurs présentent une faible liaison réversible aux protéines (38% pour la sitagliptine, 10% pour la vildagliptine et seulement légèrement pour la saxagliptine). En revanche, la linagliptine est associée activement aux protéines plasmatiques, en fonction de la concentration, et il a été calculé qu'à la dose thérapeutique (5 mg), la majeure partie du médicament se trouvait sous une forme liée aux protéines (principalement la DPP-4) [15].

Figure 6. Concentrations d'inhibiteurs de la DPP-4 à circulation libre.

La faible concentration de la substance sous sa forme libre, associée à une sélectivité élevée vis-à-vis de la DPP-4, permet d’éviter toute influence non ciblée. * - La valeur calculée pour la saxagliptine est sous-estimée car l'effet de son principal métabolite actif dans le plasma est 2 à 7 fois supérieur à celui de la substance d'origine [15].

Des études précliniques ont montré que les concentrations les plus élevées de médicaments se trouvaient dans l'intestin, les reins et le foie, qui sont également les tissus avec l'expression la plus élevée de DPP-4. Les informations disponibles indiquent que de très faibles niveaux d'inhibiteurs sont présents dans le cerveau (saxagliptine et son principal métabolite, la vildagliptine et la linagliptine), ce qui suggère que ces composés ne peuvent pas franchir la barrière hémato-encéphalique. Néanmoins, il s'est avéré qu'ils traversaient librement le placenta (saxagliptine, vildagliptine et sitagliptine) [7, 9].

La sitagliptine, l'alogliptine et la linagliptine ne subissent pas de métabolisme in vivo significatif chez l'homme; environ 80% de la dose est excrété sous forme inchangée sous forme de composé de départ (tableau 2). Pour la sitagliptine, un métabolisme limité conduit à la formation de six métabolites à l'état de traces (chacun représentant moins de 1% à 7% des matières plasmatiques associées à la sitagliptine), et des études in vitro indiquent que le CYP3A4 en est le principal enzyme, avec une contribution plus faible du CYP2C8.. Trois de ces métabolites (M1, M2 et M5) sont actifs mais n'ont pas d'effet significatif sur le profil pharmacodynamique de la sitagliptine en raison de la combinaison d'une faible concentration plasmatique et d'une faible affinité pour la DPP-4. Pour l'alogliptine, la molécule mère est composée à plus de 80% de substance liée au plasma. Deux petits métabolites, l'alogliptine N-déméthylée (active) et l'alogliptine N-acétylée (inactive), ont été identifiés, représentant respectivement moins de 1% et environ 5%. Dans le cas de la linagliptine, le composé de départ représente environ 70% de la substance liée au plasma, tandis que le principal métabolite (CD 1790, dérivé S-3-hydroxypipéridinyle de la linagliptine) représente environ 18% de la quantité de la substance de départ. La formation de CD1790, qui est pharmacologiquement inactif, dépend du CYP3A4. En outre, sept essais cliniques portant sur la sitagliptine et la vildagliptine ont permis d'identifier sept métabolites de petite taille (représentant chacun entre 0,3 et 10 000 patients d'une durée supérieure à 2 ans). Ces études n'ont montré aucun risque accru d'infections des voies urinaires, d'infections respiratoires ou de maux de tête, ni un risque accru. autres effets indésirables par rapport au placebo et aux médicaments de comparaison. Une discussion récente sur le lien potentiel entre les médicaments hypoglycémiants et le cancer ou les fractures osseuses ne semble pas s'étendre aux inhibiteurs de la DPP-4, car rien dans les tests d'innocuité ne l'a démontré [7, 9]. La sécurité cardiovasculaire de nouveaux médicaments, y compris les médicaments hypoglycémiants, est également à l'honneur et la confirmation de l'absence d'un risque cardiovasculaire accru pour les nouveaux médicaments est nécessaire. Une analyse rétrospective de ces études cliniques n'a montré aucune augmentation des risques cardiovasculaires pour tous les médicaments du groupe des inhibiteurs de la DPP-4, mais d'importantes études prospectives conçues spécifiquement pour évaluer les effets de ces médicaments sur les résultats cardiovasculaires sont toujours en cours. Ainsi, les résultats finaux de Carmelina (étude contrôlée par placebo sur la sécurité cardiovasculaire et les conséquences rénales traitées par la linagliptine) et de Carolina (comparaison directe de la linagliptine et du glimépiride pour les résultats cardiovasculaires) sont attendus d'ici 2017-2018. Nous discutons également activement de la question de savoir si le traitement par incrétine, y compris l'utilisation d'inhibiteurs de la DPP-4, est associé à un risque accru de pancréatite. À ce jour, aucune confirmation n'a été reçue sur la base d'analyses de sécurité généralisées et d'analyses rétrospectives de vastes bases de données sur la santé publique. Cependant, l'observation à long terme et la vigilance restent nécessaires pour confirmer ces résultats.

Utilisation dans des situations cliniques spéciales

L'insuffisance rénale chronique (IRC) contribue à augmenter le risque d'hypoglycémie dû à une diminution de la clairance de la créatinine et de certains médicaments hypoglycémiants, ainsi qu'à une altération de la gluconéogenèse rénale, ce qui nécessite une diminution du traitement hypoglycémiant afin de minimiser ces risques.

Étant donné que la majorité des inhibiteurs de la DPP-4 décrits sont excrétés par les reins, leur fonction rénale pourrait affecter leur profil pharmacocinétique [6, 7]. Dans ces conditions, la concentration plasmatique d'inhibiteurs de la DPP-4 augmente proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. Sur la base des études réalisées, l'utilisation de la sitagliptine, de la vildagliptine et de la saxagliptine a été approuvée chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml / min) sans modification de la dose, le cas échéant. La sitagliptine et la saxagliptine peuvent être administrées aux patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine 30-50 ml / min et 3N)

Patients âgés

Dans le traitement du diabète chez les patients âgés, il est nécessaire d’administrer des médicaments hypoglycémiants présentant un risque minimal d’hypoglycémie. De plus, une surveillance attentive de la fonction rénale est nécessaire, car le niveau normal de créatinine dans le sang est associé à une diminution de la clairance de la créatinine (faible DFG). À cet égard, avec une utilisation à long terme, les médicaments hypoglycémiants sont plus sûrs avec une excrétion minimale par les reins, dont les métabolites sont principalement excrétés par la bile dans le tube digestif. Les résultats de 7 études cliniques de phase III contrôlées par placebo ont montré que la linagliptine est efficace, bien tolérée, contribue à la réalisation des objectifs individuels du traitement et vous permet également de contrôler les risques d'hypoglycémie chez les patients âgés atteints de diabète de type 2 [15].

Les inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur apparition ont réussi à occuper une place importante dans un certain nombre de médicaments destinés au traitement du diabète de type 2. Le faible risque d'hypoglycémie, l'absence d'influence sur le poids corporel et l'absence d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal distinguent cette classe des autres antidiabétiques oraux. Les différences entre les glyptines concernent leur structure chimique, leur capacité à inhiber la DPP-4, leur durée d'action, leur métabolisme et leur élimination. Dans le même temps, les données disponibles à ce jour indiquent leur identité en termes d'activité de réduction du sucre, de sécurité et de tolérabilité. Les glyptines peuvent être prescrites aux patients atteints d'un diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué, présentant une tolérance médiocre ou des contre-indications à la nomination de biguanides, ainsi qu'en association avec d'autres agents hypoglycémiants oraux. La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 à l'efficacité prouvée et au profil de sécurité élevé. En raison de son profil pharmacologique unique, la linagliptine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique de gravité variable sans nécessiter d'ajustement posologique. En outre, une bonne tolérance, une posologie et un schéma posologique pratiques, un faible risque d'hypoglycémie, aucun effet négatif sur le risque de développer des maladies cardiovasculaires font de la linagliptine un médicament de choix pour un large éventail de patients atteints de diabète de type 2, y compris les personnes âgées.

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