Dapagliflozine

• Prévention

LES MEDICAMENTS DES VACANCES RECEPTIVES SONT ADMIS A UN PATIENT UNIQUEMENT PAR UN MEDECIN. CETTE INSTRUCTION EST UNIQUEMENT POUR LES TRAVAILLEURS MÉDICAUX.

Description de la substance active Dapagliflozin / Dapagliflozinum.

Formule: C21H25ClO6, nom chimique: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chloro-3- (4-éthoxybenzyl) phényl] -6- (hydroxyméthyl) tétrahydro-2H-pyranne-3,4, 5-triol.
Groupe pharmacologique: métaboliques / hypoglycémiques synthétiques et autres.
Action pharmacologique: hypoglycémique.

Propriétés pharmacologiques

La dapagliflozine est un puissant inhibiteur réversible sélectif (la constante d'inhibition est de 0,55 nM) du cotransporteur sodium-glucose du second type. Le cotransporteur de glucose sodique du second type est exprimé sélectivement dans les reins et n'est pas détecté dans plus de 70 autres tissus du corps (y compris le muscle squelettique, le foie, le tissu adipeux, la vessie, les glandes mammaires et le cerveau). Le cotransporteur de glucose sodique du deuxième type est le principal vecteur impliqué dans le processus de réabsorption du glucose dans les tubules rénaux. La réabsorption du glucose dans les tubules rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2 se poursuit malgré l'hyperglycémie. La dapagliflozine, qui inhibe le transfert rénal du glucose, réduit sa réabsorption dans les tubules des reins, ce qui entraîne son élimination par les reins. En conséquence, le niveau de glucose à jeun et après manger et l'hémoglobine glycosylée chez les patients atteints de diabète de type 2 diminue. L'effet glucosurique (excrétion du glucose dans les urines) est noté dès la première dose de dapagliflozine, persiste le lendemain et dure pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose excrétée par les reins en raison de ce mécanisme dépend du taux de filtration glomérulaire et de la concentration de glucose dans le sang. La dapagliflozine n’interfère pas avec la formation normale de glucose endogène en réponse à une hypoglycémie. L'effet de la dapagliflozine ne dépend pas de la sensibilité à l'insuline ni de sa sécrétion. Dans les études cliniques sur la dapagliflozine, une amélioration de la fonction des cellules bêta a été observée. L'inhibition du cotransport de glucose sodique par la dapagliflozine est accompagnée de faibles effets diurétiques et natriurétiques transitoires. L'excrétion de glucose par les reins, qui est causée par la dapagliflozine, s'accompagne d'une perte de calories et d'une perte de poids. La dapagliflozine n'affecte pas les autres transporteurs de glucose qui transfèrent le glucose vers les tissus périphériques et est plus de 1 400 fois plus sélective pour le cotransporteur sodium-glucose du second type que le transporteur de glucose sodique du premier type, principal transporteur de l'intestin et responsable de absorption du glucose.
Lors de la prise de dapagliflozine par les patients diabétiques de type 2 et des volontaires sains, la quantité de glucose excrétée par les reins a augmenté. Lors de la prise du médicament à une dose de 10 mg par jour pendant 12 semaines par les patients atteints de diabète de type 2 par jour, les reins ont excrété environ 70 g de glucose (ce qui correspond à 280 kcal par jour). Chez les patients atteints de diabète de type 2 qui prenaient de la dapagliflozine depuis longtemps (jusqu'à 2 ans) à une dose de 10 mg par jour, l'excrétion du glucose a été maintenue tout au long du traitement.
Lors de l'utilisation de dapagliflozine, l'excrétion de glucose par les reins entraîne également une augmentation du volume urinaire et une diurèse osmotique. L'augmentation du volume urinaire chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant pris de la dapagliflozine à raison de 10 mg par jour s'est maintenue pendant 12 semaines et était d'environ 375 ml par jour. Une augmentation du volume de l'urine s'est accompagnée d'une augmentation transitoire et d'une légère augmentation de l'excrétion de sodium dans les reins, ce qui n'a pas entraîné de modification du taux de sodium plasmatique.
Une fois ingérée, la dapagliflozine est complètement et rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. La dapagliflozine peut être prise à la fois pendant et en dehors des repas. La concentration maximale de dapagliflozine dans le sérum est généralement atteinte dans les 2 heures qui suivent l'ingestion avec l'estomac vide. Les valeurs de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe concentration-temps augmentent proportionnellement à la dose de dapagliflozine. En cas d'ingestion de 10 mg du médicament, la biodisponibilité absolue de la dapagliflozine est de 78%. La consommation a eu un effet modéré sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine chez des volontaires en bonne santé. Les aliments riches en matières grasses, comparés au jeûne, réduisaient la concentration maximale de dapagliflozine de 50%, allongeaient le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale d'environ 1 heure, mais n'affectaient pas l'aire sous la courbe concentration-temps. Ces changements ne sont pas cliniquement significatifs. La dapagliflozine se lie aux protéines plasmatiques d’environ 91%; cet indicateur n'a pas changé chez les patients atteints de diverses maladies, par exemple, d'insuffisance hépatique ou rénale. La dapagliflozine est un glucoside lié au carbone dont l’aglycone est liée au glucose par une liaison carbone-carbone, ce qui assure sa stabilité contre les glucosidases. La dapagliflozine est métabolisée pour former un métabolite essentiellement inactif, le dapagliflozine-3-O-glucuronide. Le dapagliflozine-3-O-glucuronide est formé avec la participation de l'enzyme uridine diphosphate-glucuronosyltransférase 1A9, présente dans les reins et le foie, et les isoenzymes du cytochrome CYP sont moins impliqués dans le métabolisme. Lorsqu'elle est administrée avec 50 mg de dapagliflozine, marquée au carbone radioactif, 61% de la dose absorbée est métabolisée en dapagliflozine-3-O-glucuronide, ce qui représente 42% de la radioactivité totale du sérum. La dapagliflozine inchangée représente 39% de la radioactivité totale du sérum. Les métabolites restants séparément ne dépassent pas 5% de la radioactivité totale du sérum. Le dapagliflozine-3-O-glucuronide et d'autres métabolites n'ont pas d'action pharmacologique. Après une dose unique de dapagliflozine par voie orale à une dose de 10 mg, la demi-vie plasmatique moyenne chez les volontaires en bonne santé était de 12,9 heures. La dapagliflozine et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins, moins de 2% sont excrétés sous forme inchangée. Après administration de 50 mg de dapagliflozine marquée au carbone radioactif, 96% de la radioactivité ont été détectés: dans l'urine - 75%, dans les fèces - 21%. La dapagliflozine sous forme inchangée représentait environ 15% de la radioactivité détectée dans les matières fécales.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs moyennes de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe concentration-temps de la dapagliflozine étaient, respectivement, de 12% et 36% plus élevées par rapport aux volontaires en bonne santé. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives. Par conséquent, en cas d'insuffisance hépatique, un ajustement de la gravité d'intensité légère ou modérée ne nécessite pas de dapagliflozine. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe de concentration - la durée de traitement par la dapagliflozine étaient, respectivement, de 40% et de 67% supérieures à celles des volontaires sains.
À l'équilibre, l'exposition systémique à la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave, déterminée par la clairance du yogexol, était supérieure de 32%, 60% et 87% respectivement à celle des patients atteints de diabète de type 2 et une fonction rénale normale. Le niveau de glucose, qui est excrété par les reins pendant la journée lorsque la dapagliflozine est prise à l'équilibre, dépend de l'état fonctionnel des reins. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de fonction rénale normale, ainsi que d’insuffisance rénale légère, modérée et grave, 85, 52, 18, 11, 11 g de glucose ont été dérivés par jour, respectivement. On ignore si l'hémodialyse a un effet sur l'exposition à la dapagliflozine. Il n'y avait pas de différence dans la liaison de la dapagliflozine aux protéines plasmatiques chez des volontaires sains et chez des patients présentant une insuffisance rénale de gravité variable.
Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à la dapagliflozine chez les patients de moins de 70 ans (sans tenir compte d'autres facteurs que l'âge) n'a pas été observée. Mais on peut s'attendre à une augmentation de l'exposition à la dapagliflozine en raison d'une diminution de la fonction rénale, associée à l'âge. Les données d'exposition chez les patients de plus de 70 ans sont insuffisantes.
Il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition systémique de la dapagliflozine chez les représentants des races Caucasienne, Mongole et Négroïde.
Chez les femmes en équilibre, la valeur moyenne de l'aire sous la courbe de concentration est que le temps de traitement par la dapagliflozine est supérieur de 22% à celui des hommes.
En cas d’augmentation du poids corporel, les valeurs d’exposition à la dapagliflozine sont plus faibles. Par conséquent, chez les patients dont la masse corporelle est faible, l'exposition à la dapagliflozine peut augmenter légèrement, et chez les patients présentant une masse corporelle accrue, une diminution de l'exposition du médicament. Mais ces différences ne sont pas cliniquement significatives.

Des indications

Diabète de type 2 en plus de l'exercice et d'un régime alimentaire pour améliorer le contrôle glycémique en monothérapie; commencer un traitement combiné à la metformine, avec l’adéquation de ce traitement; additions au traitement par la metformine, des dérivés de sulfonylurée (y compris en association avec la metformine), des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (y compris en association avec la metformine), de la thiazolidinedione, de l'insuline (y compris en association avec une ou deux préparations orales hypoglycémiques) en l'absence de contrôle glycémique adéquat traitement.

La méthode d'application de la dapagliflozine et la dose

La dapagliflozine se prend par voie orale, quel que soit le repas. La posologie du médicament est définie individuellement. La dose recommandée de ce médicament est de 10 mg une fois par jour.
En cas de violations légères ou modérées de l'état fonctionnel du foie, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de dapagliflozine. En cas d'atteinte hépatique grave, la dose initiale recommandée est de 5 mg; La dose peut être augmentée à 10 mg avec une bonne tolérance.
L'efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction des reins. En cas de dysfonctionnement rénal léger, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose du médicament. Avec une insuffisance rénale modérée, l'efficacité du traitement est réduite et, dans le cas de troubles graves, elle est probablement absente. La dapagliflozine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / min ou un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2) ou présentant une insuffisance rénale au stade terminal. La dapagliflozine, associée à une insuffisance rénale modérée, a présenté une augmentation de la concentration en phosphore, en créatinine, en hormone parathyroïdienne et en hypotension artérielle.
Pour réduire le risque d'hypoglycémie lors du partage de dapagliflozine avec des préparations d'insuline ou des médicaments augmentant la sécrétion d'insuline (par exemple, des dérivés de sulfonylurée), il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de médicaments à l'insuline ou de médicaments augmentant la sécrétion d'insuline.
Il est recommandé de surveiller la fonction rénale: avant de commencer le traitement par la dapagliflozine et au moins une fois par an par la suite, avant l’utilisation de médicaments concomitants susceptibles de réduire la fonction rénale et périodiquement par la suite; en violation de l'état fonctionnel des reins, gravité modérée, au moins 2 à 4 fois par an.
La dapagliflozine augmente la diurèse, qui s'accompagne d'une légère diminution de la pression artérielle. Chez les patients présentant une très forte concentration de glucose dans le sang, l'effet diurétique peut être plus prononcé.
Des précautions doivent être prises chez les patients pour lesquels une réduction de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut présenter un risque, par exemple chez les patients présentant des antécédents d'hypotension artérielle, des antécédents de maladie cardiovasculaire, des patients traités par antihypertensive ou des patients âgés.
Lors de l'utilisation de la dapagliflozine, il est recommandé de surveiller attentivement l'état du volume sanguin et du niveau d'électrolytes en circulation (par exemple, mesurer la pression artérielle, un examen médical, des tests de laboratoire, y compris l'hématocrite), dans le contexte d'affections associées pouvant entraîner une diminution du volume sanguin en circulation. En cas de diminution du volume sanguin circulant, il est nécessaire d'arrêter temporairement de prendre de la dapagliflozine avant de corriger cette affection.
Selon les études chez l'animal, la dapagliflozine n'a montré aucune propriété mutagène ou cancérogène. En considérant les cas de développement de tumeurs de divers systèmes organiques, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (sein, prostate, vessie) et inférieur à 1 pour d'autres (par exemple, système lymphatique, sang, système urinaire, ovaires) généralement sans augmenter le risque de développement de tumeurs associées à la dapagliflozine. L'augmentation ou la diminution du risque n'était statistiquement significative pour aucun système d'organe. Compte tenu du manque d'informations sur le développement des tumeurs dans les études précliniques, ainsi que de la courte période de latence entre la première exposition à la dapagliflozine et le diagnostic de la tumeur, la relation de cause à effet est jugée peu probable. Étant donné que le déséquilibre numérique des tumeurs de la vessie, du sein et de la prostate nécessite une attention particulière, l’étude de cette question sera poursuivie dans le cadre des études postérieures à l’enregistrement.
Dans le traitement de la pyélonéphrite ou de l’urosepsie, il est nécessaire d’envisager la possibilité d’arrêter temporairement le traitement par la dapagliflozine, l’excrétion du glucose par les reins pouvant être accompagnée d’un risque accru de développer des infections des voies urinaires.
Les patients plus âgés sont plus susceptibles d’avoir une insuffisance rénale ou d’utiliser des antihypertenseurs pouvant agir sur la fonction rénale (par exemple, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
Dans le groupe des patients de plus de 65 ans, la plupart des patients ayant reçu de la dapagliflozine ont présenté des effets indésirables associés à une insuffisance de la fonction rénale ou à une insuffisance rénale par rapport au placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment associé à une insuffisance rénale était une augmentation de la créatinine plasmatique, la plupart des cas étant réversibles et transitoires.
Chez les patients âgés, le risque de réduction du volume sanguin en circulation peut être plus élevé, et chez les patients âgés, les diurétiques sont plus probables. Parmi les patients âgés de plus de 65 ans, la plupart des patients ayant reçu de la dapagliflozine ont présenté des effets indésirables associés à une diminution du volume sanguin circulant. L’expérience de l’utilisation du médicament chez les patients de plus de 75 ans est limitée. Il est contre-indiqué de commencer le traitement par la dapagliflozine dans cette population de patients.
L’utilisation de la dapagliflozine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de la classe fonctionnelle I-II selon la classification de la New York Heart Association est limitée. Dans les études cliniques, la dapagliflozine n'a pas été utilisée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de la classe fonctionnelle III-IV selon la classification de la New York Heart Association.
Lors de l'utilisation de la dapagliflozine, une augmentation de l'hématocrite a été observée. Par conséquent, il est nécessaire de prendre des précautions chez les patients présentant une valeur accrue de l'hématocrite.
Chez les patients prenant de la dapagliflozine, les résultats du test de glucose dans les urines seront positifs en raison du mécanisme d’action du médicament.
Aucune étude sur l’effet de la dapagliflozine sur l’aptitude à conduire des machines et des véhicules n’a été réalisée.

Contre-indications

Hypersensibilité, acidocétose diabétique, diabète de type 1, insuffisance rénale terminale, insuffisance rénale sévère modérée à sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2), utilisation combinée de diurétiques de l'anse, réduction du volume sanguin circulant (par exemple, maladies aiguës (telles que les maladies gastro-intestinales)), grossesse, période d'allaitement, âge de moins de 18 ans (innocuité et efficacité non établies), patients âgés de 75 ans et plus e (pour commencer le traitement), intolérance héréditaire au lactose, déficit en lactase, intolérance au glucose-galactose.

Restrictions sur l'utilisation de

Insuffisance hépatique grave, risque de réduction du volume sanguin en circulation, infection des voies urinaires, augmentation de l'hématocrite, insuffisance cardiaque chronique, patients âgés.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

L'utilisation de dapagliflozine est contre-indiquée pendant la grossesse et pendant l'allaitement. L'utilisation de dapagliflozine pendant la grossesse n'a pas été étudiée. Lors du diagnostic de grossesse, le traitement par dapagliflozine doit être interrompu. On ignore si la dapagliflozine et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, le risque pour l’enfant ne peut être exclu.

Effets secondaires de la dapagliflozine

Système urinaire: vulvovaginite, balanite, infection du tractus urinaire, infection fongique vulvo-vaginale, infection vaginale, candidose vulvo-vaginale, infection fongique des organes génitaux, candidose génitale, balanite à candidose, infection du pénis, vaginite bactérienne, vulvite, abcès, adénodénite, vulvite, polyurie, nycturie, pollakiurie, augmentation de la diurèse.
Le système digestif: nausée, constipation, hépatite médicamenteuse, hépatite auto-immune.
Données de laboratoire et données instrumentales: dyslipidémie, augmentation de l'hématocrite, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang, augmentation de la concentration de l'urée dans le sang, hypoglycémie, augmentation de la concentration de l'hormone parathyroïdienne.
Autres: transpiration accrue, douleurs dorsales, diminution du volume sanguin circulant, soif, vertiges, éruptions cutanées, déshydratation, hypovolémie, hypotension, réactions allergiques.

Interaction dapagliflozina avec d'autres substances

Études sur la participation de volontaires sains dans la région glimépiride, metformine, pioglitazone, sitagliptine.
Dans les études sur les interactions impliquant des volontaires sains prenant principalement une seule dose de dapagliflozine, celle-ci n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique de la warfarine ni sur l’effet anticoagulant, évalué par un rapport normalisé au niveau international.
Dans les études sur les interactions impliquant des volontaires en bonne santé prenant principalement une seule dose de dapagliflozine, celle-ci n’a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique de la digoxine.
Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue lorsque la dapagliflozine est utilisée avec la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital.
Lorsque la dapagliflozine et l'acide méfénamique sont utilisés ensemble, l'exposition systémique à la dapagliflozine a augmenté de 55%, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion quotidienne de glucose par les reins.
Lorsque la dapagliflozine et la rifampicine étaient utilisées ensemble, l'exposition systémique à la dapagliflozine était réduite de 22%, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion quotidienne de glucose par les reins.
Dans les études sur les interactions impliquant des volontaires sains prenant principalement une dose unique de dapagliflozine, la simvastatine n’a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine. L'utilisation d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine a entraîné une augmentation de la surface sous la courbe de concentration - le temps de la simvastatine de 19% et de l'acide simvastatinique de 31%.
La dapagliflozine peut augmenter l'effet diurétique des diurétiques de l'anse et des diurétiques thiazidiques et augmenter le risque d'hypotension artérielle et de déshydratation.
Le métabolisme de la dapagliflozine est principalement dû à la conjugaison du glucuronide sous l'action de l'uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A9. Des études in vitro dans dapagliflozine non inhibé les isoenzymes du cytochrome P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, et ne pas induire isoenzymes CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Par conséquent, la dapagliflozine ne devrait pas agir sur la clairance métabolique des médicaments concomitants métabolisés par ces isoenzymes.
Une hypoglycémie peut survenir lors de l'utilisation d'insuline et de médicaments augmentant la sécrétion d'insuline. Par conséquent, pour réduire le risque d'hypoglycémie, alors que la dapagliflozine est administrée avec des préparations d'insuline ou des médicaments augmentant la sécrétion d'insuline, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose d'insuline ou de médicaments augmentant la sécrétion d'insuline.
Les effets du régime alimentaire, du tabagisme, de la consommation d'alcool et de la prise de préparations à base de plantes sur les paramètres de la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.

Surdose

La dapagliflozine est bien tolérée par les volontaires en bonne santé et est sans danger lorsqu'elle est prise une fois par dose allant jusqu'à 500 mg (50 fois la dose recommandée). Le glucose a été déterminé dans les urines après la prise du médicament (après avoir pris une dose de 500 mg pendant au moins 5 jours), alors qu’il n’y avait aucun cas de déséquilibre électrolytique, d’hypotension, de déshydratation et d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence de l’hypoglycémie était similaire à celle du placebo. Dans les études cliniques menées chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 ayant pris le médicament une fois à des doses allant jusqu'à 100 mg (10 fois la dose maximale recommandée) pendant 14 jours, la fréquence de l'hypoglycémie était légèrement supérieure à celle du placebo et non dépendait de la dose. L'incidence des effets indésirables, y compris l'hypotension artérielle et la déshydratation, était similaire à celle du groupe placebo, sans modification cliniquement significative, liée à la dose, des paramètres de laboratoire, y compris les biomarqueurs de la fonction rénale et des électrolytes plasmatiques.
En cas de surdosage en dapagliflozine, un traitement symptomatique doit être réalisé en tenant compte de l'état du patient. L'excrétion de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Dapagliflozine (Dapagliflozine)

Le contenu

Nom russe

Nom latin de la substance Dapagliflozine

Nom chimique

Formule brute

Groupe pharmacologique de substance Dapagliflozine

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Substances caractéristiques Dapagliflozine

L’agent hypoglycémiant oral est un inhibiteur du glucose cotransporteur de type 2 dépendant du sodium (SGLT2).

Pharmacologie

Inhibiteur sélectif et réversible du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) (constante d'inhibition (K_je) - 0,55 nmol). Le SGLT2 est sélectivement exprimé dans les reins et ne se trouve pas dans plus de 70 autres tissus du corps (notamment le foie, les muscles squelettiques, le tissu adipeux, les glandes mammaires, la vessie et le cerveau). Le SGLT2 est le principal vecteur impliqué dans le processus de réabsorption du glucose dans les tubules rénaux. La réabsorption du glucose dans les tubules rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2 se poursuit malgré l'hyperglycémie. En inhibant le transfert rénal du glucose, la dapagliflozine réduit sa réabsorption dans les tubules rénaux, ce qui entraîne l'élimination du glucose par les reins. Le résultat de la dapagliflozine est une diminution des concentrations de glucose à jeun et postprandiale, ainsi qu'une diminution de la concentration de Hb glycosylée chez les patients atteints de diabète de type 2.

L'excrétion du glucose (effet glucosurique) est observée dès la première dose, elle persiste pendant les prochaines 24 heures et dure toute la durée du traitement. La quantité de glucose excrétée par les reins en raison de ce mécanisme dépend de la concentration de glucose dans le sang et du DFG. La dapagliflozine n'interfère pas avec la production de glucose endogène normale en réponse à l'hypoglycémie. L'effet de la dapagliflozine ne dépend pas de la sécrétion d'insuline ni de la sensibilité à l'insuline. Dans les études cliniques sur la dapagliflozine, une amélioration de la fonction des cellules bêta a été notée (test HOMA, évaluation sur modèle d'homéostasie).

L'excrétion de glucose par les reins, causée par la dapagliflozine, s'accompagne d'une perte de calories et d'une perte de poids. L'inhibition de la cotransport de glucose sodique par la dapagliflozine est accompagnée d'un faible effet diurétique et natriurétique transitoire.

La dapagliflozine n'affecte pas les autres transporteurs de glucose qui transportent le glucose vers les tissus périphériques et est plus de 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que le SGLT1, principal transporteur de l'intestin, responsable de l'absorption du glucose.

Après la prise de dapagliflozine par des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2, une augmentation de la quantité de glucose excrétée par les reins a été observée. Lors de l'administration de dapagliflozine à raison de 10 mg / jour pendant 12 semaines, environ 70 g de glucose par jour ont été excrétés par les reins (ce qui correspond à 280 kcal / jour). Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu de la dapagliflozine à une dose de 10 mg / jour pendant une longue période (jusqu’à 2 ans), l’excrétion du glucose s’est maintenue pendant toute la durée du traitement.

L’excrétion de glucose par les reins avec la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique et une augmentation du volume des urines. L'augmentation du volume urinaire chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu de la dapagliflozine à une dose de 10 mg / jour s'est maintenue pendant 12 semaines et était d'environ 375 ml / jour.

L’augmentation du volume urinaire s’est accompagnée d’une augmentation faible et transitoire de l’excrétion de sodium par les reins, ce qui n’a pas entraîné de modification de la concentration sérique de sodium. Une analyse planifiée des résultats de 13 études contrôlées par placebo a montré une réduction de la PAS de 3,7 mm Hg. Art. et papa à 1,8 mm Hg. Art. à la 24e semaine de traitement par la dapagliflozine à la dose de 10 mg / jour, à comparer à une diminution de 0,5 mm Hg de la PAS et de la DAD. Art. dans le groupe placebo. Une diminution similaire de la pression artérielle a été observée pendant 104 semaines de traitement.

Lorsqu’on utilise la dapagliflozine à une dose de 10 mg / jour chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle glycémique et une hypertension artérielle insuffisants, recevant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des inhibiteurs de l’ACE, y compris: en association avec d'autres antihypertenseurs, il y a eu une diminution de 3,1% de l'hémoglobine glyquée et une diminution de 4,3 mm Hg de la PAS. Art. après 12 semaines de traitement par rapport au placebo.

L'absorption. Après ingestion, la dapagliflozine est rapidement et complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal et peut être prise pendant et en dehors des repas. Avec_max généralement atteint dans les 2 h qui suivent l'ingestion avec l'estomac vide. Valeurs C_max et l'ASC augmente proportionnellement à la dose de dapagliflozine. La biodisponibilité absolue de la dapagliflozine lorsqu'elle est administrée par voie orale à une dose de 10 mg est de 78%. La consommation a eu un effet modéré sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine chez des volontaires en bonne santé. Manger beaucoup de gras réduit C_max dapagliflozine 50%, T allongé_max pendant environ 1 heure, mais n’a pas affecté les AUC par rapport au jeûne. Ces changements ne sont pas cliniquement significatifs.

Distribution La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines plasmatiques. Chez les patients atteints de diverses maladies, telles que celles présentant une insuffisance rénale ou hépatique, cet indicateur n'a pas changé.

Métabolisme La dapagliflozine est un glycoside lié au C dont l’aglycone est liée au glucose par une liaison carbone-carbone, ce qui assure sa stabilité contre les glucosidases. T moyenne_1/2 chez les volontaires sains, il est 12,9 heures après l'administration d'une dose unique de dapagliflozine par voie orale à une dose de 10 mg. La dapagliflozine est métabolisée pour former principalement le métabolite inactif, le dapagliflozine-3-O-glucuronide.

Après l'ingestion de 50 mg de 14 C-dapagliflozine, 61% de la dose acceptée est métabolisé en dapagliflozin-3-O-glucuronide, ce qui représente 42% de la radioactivité plasmatique totale (selon l'ASC). _0-12). La dapagliflozine inchangée représente 39% de la radioactivité plasmatique totale. La part des autres métabolites ne dépasse pas 5% de la radioactivité plasmatique totale. Le dapagliflozine-3-O-glucuronide et d'autres métabolites n'ont pas d'effet pharmacologique. Le Dapagliflozin-3-O-glucuronide est formé par l'enzyme uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A9 (UGT1A9), présente dans le foie et les reins, et les isoenzymes du cytochrome CYP interviennent dans le métabolisme dans une moindre mesure.

Dérivation. La dapagliflozine et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins et seulement moins de 2% sont excrétés sous forme inchangée. Après avoir pris 50 mg de 14 C-dapagliflozine, 96% de la radioactivité a été détectée - 75% dans l'urine et 21% dans les fèces. La dapagliflozine sous forme inchangée représentait environ 15% de la radioactivité trouvée dans les matières fécales.

Groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale. À l'état d'équilibre (AUC moyenne), l'exposition systémique de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave (déterminée par la clairance de yokexol) était 32, 60 et 87% plus élevée que chez les patients atteints de diabète de type 2 et la fonction rénale normale, respectivement. La quantité de glucose excrétée par les reins pendant la journée tout en prenant la dapagliflozine à l'état d'équilibre dépendait de l'état de la fonction rénale. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de fonction rénale normale et présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, 85, 52, 18 et 11 g de glucose, respectivement, ont été éliminés par jour. Il n'y avait pas de différence dans la liaison de la dapagliflozine aux protéines plasmatiques chez des volontaires sains et chez des patients présentant une insuffisance rénale de gravité variable. On ignore si l'hémodialyse affecte l'exposition à la dapagliflozine.

Dysfonctionnement du foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les valeurs de C moyennes_max et l’ASC de la dapagliflozine étaient respectivement 12 et 36% plus élevées que chez les volontaires sains. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose de dapagliflozine en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh), les valeurs moyennes de C_max et l’ASC de la dapagliflozine étaient respectivement 40 et 67% plus élevées que chez les volontaires sains.

Âge avancé (> 65 ans). Il n'y a pas eu d'augmentation cliniquement significative de l'exposition chez les patients de moins de 70 ans (à moins que des facteurs autres que l'âge aient été pris en compte). Cependant, on peut s'attendre à une augmentation de l'exposition en raison d'une diminution de la fonction rénale associée à l'âge. Les données sur l'exposition chez les patients de plus de 70 ans sont insuffisantes.

Paul Chez les femmes, l'ASC moyenne à l'équilibre est 22% plus élevée que chez les hommes.

Course. Aucune différence cliniquement significative d'exposition systémique n'a été observée entre les représentants des races caucasoïde, négroïde et mongoloïde.

Poids du corps Valeurs d'exposition plus faibles en cas d'augmentation du poids corporel. Par conséquent, chez les patients dont la masse corporelle est faible, l'exposition peut augmenter légèrement et chez les patients présentant une masse corporelle accrue, une diminution de l'exposition à la dapagliflozine peut être observée. Cependant, ces différences ne sont pas cliniquement significatives.

Utilisation de la substance Dapagliflozine

Diabète de type 2 en plus du régime alimentaire et de l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique en:

- les ajouts à la thérapie avec la metformine, les dérivés de sulfonylurée (y compris en association avec la metformine), les thiazolidinediones, les inhibiteurs de la DPP-4 (y compris en association avec la metformine), les préparations d’insuline (y compris en association avec un ou deux médicaments hypoglycémiques pour administration orale) en l'absence d'un contrôle glycémique adéquat;

- commencer la thérapie de combinaison avec metformin avec l'opportunité de cette thérapie.

Contre-indications

Augmentation de la sensibilité individuelle à la dapagliflozine; diabète de type 1; acidocétose diabétique; insuffisance rénale modérée à sévère (GFR 2) ou insuffisance rénale terminale; grossesse et allaitement; âge jusqu'à 18 ans (innocuité et efficacité non étudiées); patients recevant des diurétiques de l'anse (voir "Interaction"), ou ayant un CBC bas, par exemple en raison de maladies aiguës (telles que des troubles gastro-intestinaux); patients âgés de 75 ans et plus (pour commencer le traitement).

Restrictions sur l'utilisation de

Insuffisance hépatique sévère; infection des voies urinaires; risque de déclin de la BCC; insuffisance cardiaque chronique; augmentation de l'hématocrite.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Catégorie d'action sur le fœtus par la FDA - C.

Dapagliflozine contre-indiqué pendant la grossesse (son utilisation pendant la grossesse n’a pas été étudiée). En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par dapagliflozine doit être interrompu.

On ignore si la dapagliflozine et / ou ses métabolites inactifs sont dans le lait maternel. Les risques pour les nourrissons / bébés ne peuvent pas être exclus. La dapagliflozine est contre-indiquée pendant l'allaitement.

Effets secondaires de la dapagliflozine

Aperçu du profil de sécurité

L'analyse pré-planifiée des données regroupées incluait les résultats de 12 études contrôlées par placebo dans lesquelles 1 193 patients ont pris de la dapagliflozine à une dose de 10 mg et 1 393 patients ont reçu un placebo.

L'incidence globale des effets indésirables (traitement à court terme) chez les patients prenant de la dapagliflozine à une dose de 10 mg était similaire à celle du groupe placebo. Le nombre d'événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement était faible et équilibré entre les groupes de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'abolition du traitement par la dapagliflozine à la dose de 10 mg ont été une augmentation de la concentration de créatinine dans le sang (0,4%), une infection des voies urinaires (0,3%), des nausées (0,2%) et des vertiges (0%). 2%) et une éruption cutanée (0,2%). Chez un patient prenant de la dapagliflozine, le développement d'un événement indésirable au niveau du foie a été diagnostiqué avec une hépatite d'origine médicamenteuse et / ou une hépatite auto-immune.

L’hypoglycémie était l’effet indésirable le plus fréquent; son développement dépendait du type de traitement de base utilisé dans chaque étude. L'incidence d'hypoglycémie légère était similaire dans les groupes de traitement, y compris le placebo.

Les réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques contrôlés par placebo (traitement à court terme d’une durée maximale de 24 semaines, indépendamment de l’utilisation d’agents hypoglycémiques supplémentaires) sont présentées ci-dessous. Aucun d'entre eux n'était dépendant de la dose. La fréquence des réactions indésirables se présente sous la forme de la gradation suivante: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, 1,2, infection des voies urinaires 1; rarement - démangeaisons vulvo-vaginales.

Métabolisme et malnutrition: très souvent - hypoglycémie (en association avec un dérivé de sulfonylurée ou de l’insuline) 1; rarement - diminution de BCC 1,4, soif.

Du tube digestif: rarement - constipation.

Sur la partie de la peau et des tissus sous-cutanés: rarement - transpiration excessive.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - maux de dos.

Au niveau des reins et des voies urinaires: souvent - dysurie, polyurie 3; rarement - nycturie.

Données de laboratoire et données instrumentales: dyslipidémie 5, hématocrite accru 6; augmenter la concentration de créatinine dans le sang, augmenter la concentration d'urée dans le sang.

1 Voir la sous-section correspondante ci-dessous pour plus d'informations.

2 La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales similaires incluent, par exemple, les termes préférés prédéfinis suivants: infection fongique vulvovaginale, infection vaginale, balanite, infection fongique des organes génitaux, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, candidose vaginale, candidose génitale, infection sexuelle organes chez les hommes, infection du pénis, vulvite, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.

3 La polyurie comprend les termes préférés: pollakiurie, polyurie et diurèse accrue.

La réduction de 4 BCC inclut, par exemple, les termes préférés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension artérielle.

5 La variation moyenne des indicateurs suivants en pourcentage des valeurs initiales dans le groupe dapagliflozine (10 mg) et dans le groupe placebo, respectivement, a été la suivante: Xc total - 1,4 par rapport à -0,4%, Xc-HDL - 5,5 par rapport à 3,8%, Xc-LDL - 2,7 comparé à -1,9%, triglycérides -5,4 comparé à -0,7%.

6 La variation moyenne de l'hématocrite par rapport aux valeurs initiales était de 2,15% dans le groupe sous dapagliflozine à 10 mg, par rapport à -0,4% dans le groupe sous placebo.

Description des réactions indésirables individuelles

Hypoglycémie. L'incidence de l'hypoglycémie dépend du type de traitement de base utilisé dans chaque étude.

Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, l'association d'une association de metformine jusqu'à 102 semaines, l'incidence d'hypoglycémie légère était similaire (2) chez une plus grande proportion de patients traités par la dapagliflozine; des concentrations accrues de créatinine, de phosphore, de PTH et d'hypotension ont été observées. placebo La dapagliflozine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (créatinine Cl 2). La dapagliflozine n'a pas été étudiée dans les cas d'insuffisance rénale grave (Cl créatinine 2) ou d'insuffisance rénale au stade terminal.

Il est recommandé de surveiller la fonction rénale comme suit:

- avant le début du traitement par la dapagliflozine et au moins une fois par an par la suite (voir «Effets secondaires», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»);

- avant le début des médicaments concomitants, qui peuvent réduire la fonction des reins, et périodiquement après;

- en violation de la fonction rénale, gravité modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Avec une diminution de la fonction rénale inférieure à la valeur de Cl de la créatinine 2, la dapagliflozine doit être arrêtée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Dans les études cliniques, des données limitées ont été obtenues sur l'utilisation de la dapagliflozine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Restrictions d’utilisation de» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant un risque d'abaissement du CBC, de développement d'hypotension artérielle et / ou de déséquilibre électrolytique

Conformément au mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, accompagnée d’une légère diminution de la pression artérielle (voir «Pharmacodynamie»). L'effet diurétique peut être plus prononcé chez les patients présentant une glycémie très élevée.

La dapagliflozine est contre-indiquée chez les patients prenant des diurétiques en boucle (voir «Interaction») ou avec un CBC réduit, par exemple en raison de maladies aiguës (telles que les maladies gastro-intestinales).

Des précautions doivent être prises chez les patients pour lesquels une réduction de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut présenter un risque, par exemple chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire, une hypotension artérielle, un traitement antihypertenseur ou des patients âgés.

Lors de la prise de dapagliflozine, une surveillance attentive de l'état du CBC et des concentrations en électrolytes (par exemple, examen physique, mesure de la pression artérielle, tests de laboratoire, y compris l'hématocrite) est recommandée dans le contexte de conditions associées pouvant entraîner une diminution du BCC. Avec une diminution du BCC, il est recommandé d'arrêter temporairement de prendre la dapagliflozine jusqu'à ce que cette condition soit corrigée (voir «Effets secondaires»).

Une acidocétose a été rapportée lors de l'utilisation de la dapagliflozine après la commercialisation, y compris acidocétose diabétique, chez les patients atteints de diabète sucré de types 1 et 2, prenant de la dapagliflozine et d'autres inhibiteurs du SGLT2, bien qu'aucune relation de cause à effet n'ait été établie. La dapagliflozine n'est pas indiquée pour le traitement du diabète de type 1.

Les patients atteints de dapagliflozine présentant des signes et symptômes indiquant une acidocétose, notamment des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise et un essoufflement, doivent être soumis à un contrôle de l'acidocétose, même si la concentration de glucose dans le sang est inférieure à 14 mmol / L. En cas de suspicion d'acidocétose, il faut envisager la possibilité d'interrompre ou d'interrompre temporairement l'administration de dapagliflozine et examiner le patient immédiatement.

Les facteurs prédisposant au développement de l'acidocétose comprennent la faible activité fonctionnelle des cellules bêta en raison d'un dysfonctionnement du pancréas (par exemple, diabète sucré de type 1, pancréatite ou chirurgie du pancréas dans l'histoire) insuline due à une infection, une maladie ou une intervention chirurgicale, et d'abus d'alcool. La dapagliflozine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Infections des voies urinaires.

Lors de l’analyse des données combinées sur l’utilisation de la dapagliflozine jusqu’à 24 semaines d’infection des voies urinaires, elle a été plus souvent rapportée avec l’utilisation de la dapagliflozine à une dose de 10 mg par rapport au placebo (voir "Effets secondaires"). Le développement de pyélonéphrite a été noté peu fréquemment, avec une fréquence similaire dans le groupe témoin. L'excrétion de glucose par les reins peut s'accompagner d'un risque accru de développer des infections des voies urinaires. Par conséquent, lors du traitement de la pyélonéphrite ou de l'urosepsie, il faut envisager la possibilité d'interrompre temporairement le traitement par la dapagliflozine (voir «Effets secondaires»).

Urosepsie et pyélonéphrite. Depuis l’utilisation du dapagliflozine après la commercialisation du produit, des infections graves des voies urinaires, notamment une urosepsie et une pyélonéphrite, ont nécessité l’hospitalisation des patients prenant de la dapagliflozine et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement avec des inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque de développer des infections des voies urinaires. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et, le cas échéant, doivent être traités immédiatement (voir «Effets secondaires»).

Les patients plus âgés sont plus susceptibles d’avoir une insuffisance rénale et / ou d’utiliser des antihypertenseurs susceptibles d’affecter la fonction rénale, tels que les IEC et les ARA de type II. Pour les patients plus âgés, les mêmes recommandations s’appliquent pour l’insuffisance rénale que pour toutes les populations de patients. (voir «Effets secondaires» et «Pharmacodynamique»).

Dans le groupe des patients âgés de ≥ 65 ans, une proportion plus importante de patients traités par la dapagliflozine ont présenté des effets indésirables associés à une insuffisance rénale ou à une insuffisance rénale par rapport au placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment associé à une insuffisance rénale était une augmentation de la créatininémie, la plupart des cas étant transitoires et réversibles (voir «Effets secondaires»).

Chez les patients plus âgés, le risque de diminution du CBC peut être plus élevé et les diurétiques sont plus susceptibles d'être pris. Une plus grande proportion de patients âgés de 65 ans et plus ayant reçu de la dapagliflozine ont présenté des effets indésirables associés à une diminution du nombre de CBC (voir «Effets secondaires»).

L’expérience de la dapagliflozine chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée. Il est contre-indiqué de commencer le traitement par la dapagliflozine dans cette population (voir "Pharmacocinétique").

Insuffisance cardiaque chronique

L’expérience de l’utilisation de la dapagliflozine chez les patients présentant une ICC de la classe fonctionnelle I - II selon la classification de la NYHA est limitée et, dans les études cliniques, la dapagliflozine n’a pas été utilisée chez les patients présentant une ICC de la classe fonctionnelle III - IV selon la NYHA.

Augmentation de l'hématocrite

Lors de l'utilisation de la dapagliflozine, une augmentation de l'hématocrite a été observée (voir «Effets secondaires»). Par conséquent, il convient d'être prudent chez les patients présentant une valeur accrue de l'hématocrite.

Résultats d'évaluation de l'analyse d'urine

En raison du mécanisme d’action de la dapagliflozine, les résultats des tests de glucose urinaire chez les patients prenant de la dapagliflozine seront positifs.

Effet sur la détermination du 1,5-anhydroglucitol

L'évaluation du contrôle glycémique à l'aide de la détermination du 1,5-anhydroglucitol n'est pas recommandée, car la mesure du 1,5-anhydroglucitol n'est pas une méthode fiable pour les patients prenant des inhibiteurs de SGLT2. Des méthodes alternatives doivent être utilisées pour évaluer le contrôle glycémique.

Influence sur la capacité à diriger des véhicules et à travailler avec des mécanismes. Les études sur l'effet de la dapagliflozine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été conduites.